2.1.2.2. Narkotika, der påvirker adrenerge synapser

Overførslen af ​​excitation fra postganglioniske nerveender i det sympatiske nervesystem til celler i effektororganer udføres hovedsageligt af noradrenalin. Det oprindelige produkt af biosyntese af noradrenalin er den essentielle aminosyre phenylalanin, som hydroxyleres i leveren og omdannes til tyrosin (tyrosin kan også leveres med mad). Tyrosin i nerveslutningens cytoplasma oxideres til dioxyphenylalanin (DOPA) og decarboxyleres. Dopamin dannet i nogle hjernestrukturer, for eksempel i det ekstrapyramidale system, er en mediator. Ved hjælp af et specielt transportsystem overføres dopamin til vesiklen, hvor dopaminhydroxylase omdanner det til noradrenalin..

Der er tre fraktioner af noradrenalin i nerveenderne: en labil fund, der frigøres fra vesiklen i cytoplasmaet og derefter i den synaptiske kløft, når en nerveimpuls ankommer; en stabil (reserve) fond, som fortsætter indtil udtømningen af ​​den labile fund i vesiklen, og den cytoplasmatiske fraktion, der består af noradrenalin, der ikke er deponeret i vesiklerne (når de er mættede). Sidstnævnte genopfyldes også af mediatormolekyler genabsorberet fra den synaptiske kløft ("genoptagelse").

I nerveender ender biosyntese med noradrenalin. Chromaffin binyreceller methylerer noradrenalin og omdanner det til adrenalin.

Adrenalin, norepinephrin, dopamin og andre lignende aminer indeholdende en oxy-gruppe i 3, 4 positionerne i benzenringen kaldes catecholaminer ("catechol" betyder orthoxybenzen).

Synapsens normale funktion afhænger i vid udstrækning af transportsystemerne, der overfører dopamin og noradrenalin fra cytoplasma til vesiklen og omvendt (eller neuronal) optagelse af noradrenalin (ca. 70%) ved adrenerge ender fra den synaptiske kløft.

I nerveslutningens cytoplasma ødelægges (deamineret) noradrenalin af monoaminoxidase (MAO), bortset fra den fraktion, der er deponeret i vesiklerne, i den synaptiske kløft - af catecholomethyltransferase (COMT). Sidstnævnte ødelægger også catecholaminer, der cirkulerer i blodet.

Lokalisering, typer og funktioner af adrenerge receptorer. Adrenoreceptorer er placeret delvist i cellerne i effektororganerne, innerveret af postganglioniske fibre i det sympatiske nervesystem, og dels uden for synapserne. Skel mellem (a- og b-adrenerge receptorer, som hver har 2 typer - a 1, -en 2 og b 1, b 2:

-en 1-adrenerge receptorer er lokaliseret i postsynaptiske membraner;

-en 2-adrenerge receptorer - placeret presynaptisk i centralnervesystemet og ved de adrenerge ender samt ekstrasynaptisk i vaskulærvæggen.

-en 1-adrenerge receptorer er bredt repræsenteret:

1) i skibe; deres spænding indsnævrer hudens kar, slimhinder, mavehulen og øger blodtrykket;

2) i irisens radiale muskel; når den er aktiveret, trækker muskelen sig sammen, og pupillen udvides, men det intraokulære tryk stiger ikke;

3) i mave-tarmkanalen - excitation af disse receptorer reducerer tarmens tone og bevægelighed, men forbedrer sammentrækningen af ​​lukkemusklene;

4) i de glatte muskler i den distale bronchi; stimulering a 1-receptorer i dette område fører til en reduktion i lumen i de distale luftveje.

-en 2-Adrenerge receptorer regulerer frigivelsen af ​​noradrenalin gennem en negativ feedbackmekanisme; ved excitation af central presynaptisk a 2-adrenerge receptorer, det vasomotoriske centrum hæmmes, og blodtrykket falder; aktivering af perifer presynaptisk a 2-adrenerge receptorer hæmmer frigivelsen af ​​noradrenalin i den synaptiske kløft, hvilket fører til et fald i blodtrykket. Ekstra-synaptisk a 2- adrenerge receptorer er lokaliseret i det indre lag af blodkar og exciteres af adrenalin, der cirkulerer i blodet; på samme tid indsnævres blodkarrene og blodtrykket stiger.

Postsynaptic b 1-adrenerge receptorer er lokaliseret i hjertemusklen. Deres spænding øger alle hjertefunktioner: automatisme, ledningsevne, ophidselse, kontraktilitet. Hyppigheden (takykardi) og styrken af ​​hjertesammentrækninger stiger, og iltforbruget fra myokardiet øges. Med undertrykkelse b 1-adrenerge receptorer udvikler modsatte virkninger: bradykardi, nedsat kontraktilitet. hjerte-output og iltbehov i hjertet. Postsynaptic b 2-adrenerge receptorer er karakteristiske for bronkiernes muskler, kar i skeletmusklerne, myometrium. Excitation b 2-bronchiale adrenerge receptorer fører til deres ekspansion. Mekanismen for denne effekt er som følger: stimulering b 2-adrenerge receptorer aktiverer adenylatcyclase, akkumulerer cAMP, som binder frit calcium, et fald i calciumniveauer fører til afslapning af bronchial muskler. Noget lignende sker i mastcellen (binding af calcium cAMP og membranblok), hvilket resulterer i frigivelse af allergimæglere (histamin, serotonin, langsomt reagerende stof anafylaksi - LD4 og osv.). Excitation b 2-adrenerge receptorer er grundlaget for vasodilatation (afslapning af det glatte muskellag) af skeletmuskler, hjerte, hjerne, lever. Den positive feedbackmekanisme realiseres ved presynaptisk b 2-adrenerge receptorer: deres spænding øger frigivelsen af ​​noradrenalin.

Adrenerge lægemidler, analogt med kolinerge lægemidler, er opdelt i mimetika og blokkere..

Alpha 2 adrenerge receptorer

Wikimedia Foundation. 2010.

  • Adrenerg blokkering
  • Skulderbeskyttere

Se hvad "adrenoreceptorer" er i andre ordbøger:

adrenerge receptorer - (adreno + receptorer; synonym: adrenerge strukturer, adrenerge receptorer, adrenerge systemer) biokemiske cellestrukturer, der interagerer med adrenerge mediatorer (noradrenalin, adrenalin, dopamin) og transformerer...... Omfattende medicinsk ordbog

Adrenerge receptorer - - de kemiske strukturer i den postsynaptiske membran opfatter adrenalin, noradrenalin, dopamin udskilt af den presynaptiske membran, hvilket sikrer transmission af excitation i synapsen, fra nerve til nerve, fra nerve til muskel... Ordliste om husdyrens fysiologi

alfa-adrenerge receptorer - (syn.: alfa-receptorer, alfa-adrenerge receptorer) A., kendetegnet ved den største følsomhed overfor noradrenalin; når de er ophidsede, er der vasokonstriktion, sammentrækning af livmoderen, milt, pupildilatation... Big Medical Dictionary

beta-adrenerge receptorer - (syn.: beta-receptorer, beta-adrenerge receptorer) A. karakteriseret ved den største følsomhed over for isopropylnoradrenalin (izadrin); når de er begejstrede, er der en udvidelse af blodkar, afslapning af bronkierne, hæmning af livmodersammentrækninger,...... Big Medical Dictionary

Catecholamines - I Catecholamines (synonym: pyrocatecholamines, phenylethylamines) fysiologisk aktive stoffer relateret til biogene monoaminer; er mediatorer (noradrenalin, dopamin) og hormoner (adrenalin, noradrenalin) af sympathoadrenal...... Medicinsk encyklopædi

ADRENALINE - Aktiv ingrediens ›› Epinephrine * (Epinephrine *) Latinsk navn på Adrenalin ATC: ›› C01CA24 Epinephrine Farmakologiske grupper: Adreno og sympatomimetika (alfa, beta) ›› Hypertensive lægemidler ›› Homøopatiske lægemidler Nosologiske...... Ordbog over lægemidler

Adrenalinum - ADRENALIN (Adrenalinum). 11 (3.4 Dioxyphenyl) 2 methylaminoethanol. Synonymer: Adnephrine, Adrenamine, Adrenine, Epinephrinum, Epinephrine, Epirenan, Epirinamine, Eppy, Glaucon, Glauconin, Glaukosan, Hypernephrin, Levorenine, Nephridine,...... Ordbog over medicin

Adrenalin - Dette udtryk har andre betydninger, se Adrenalin (tvetydighed)... Wikipedia

Beta-adrenerge agonister - (syn.beta-adrenostimulanter, beta-agonister, β-adrenostimulanter, β-agonister). Biologiske eller syntetiske stoffer, der stimulerer β-adrenerge receptorer og har en signifikant effekt på kroppens grundlæggende funktioner. I...... Wikipedia

Beta-adrenostimulanter - Beta-adrenomimetika (syn.beta-adrenostimulanter, beta-agonister, β-adrenostimulanter, β-agonister). Biologiske eller syntetiske stoffer, der forårsager stimulering af β-adrenerge receptorer og har en signifikant effekt på de grundlæggende funktioner... Wikipedia

Klassificering af adrenerge blokkere og deres virkning på den mandlige krop

I dag anvendes adrenerge blokkere aktivt inden for forskellige felter inden for farmakologi og medicin. Apoteker sælger en række lægemiddellinjer baseret på disse stoffer. For din egen sikkerhed er det dog vigtigt at kende deres virkningsmekanisme, klassificering og bivirkninger..

Hvad er adrenerge receptorer

Kroppen er en velkoordineret mekanisme. Forbindelsen mellem hjernen og perifere organer, væv leveres af specielle signaler. Overførslen af ​​sådanne signaler er baseret på specielle receptorer. Når en receptor binder til sin ligand (noget stof, der genkender denne særlige receptor), giver den yderligere signaloverførsel, hvorunder specifikke enzymer aktiveres.

Et eksempel på et sådant par (receptor-ligand) er adrenerge receptorer-catecholaminer. Sidstnævnte inkluderer adrenalin, noradrenalin, dopamin (deres forløber). Der er flere typer adrenerge receptorer, som hver udløser sin egen signalkaskade, hvilket resulterer i, at der sker grundlæggende ændringer i vores krop..

Alfa-adrenerge receptorer inkluderer alfa1- og alfa2-adrenerge receptorer:

  1. Alpha1 adrenerge receptorer er placeret i arterioler, giver deres krampe, øger trykket, reducerer vaskulær permeabilitet.
  2. Alpha 2 adrenerge receptorer sænker blodtrykket.

Beta-adrenerge receptorer inkluderer beta1-, beta2-, beta3-adrenerge receptorer:

  1. Beta1-adrenerge receptorer forbedrer hjertesammentrækninger (både deres hyppighed og styrke), øger blodtrykket.
  2. Beta2-adrenerge receptorer øger mængden af ​​glukose, der kommer ind i blodet.
  3. Den beta3-adrenerge receptor er placeret i fedtvæv. Når den er aktiveret, genererer den energi og forbedrer varmeproduktionen.

Adrenerge Alpha1- og beta1-receptorer binder noradrenalin. Alpha2- og beta2-receptorer binder både noradrenalin og adrenalin (beta2-adrenerge receptorer er bedre til at fange adrenalin).

Mekanismer for farmaceutisk virkning på adrenerge receptorer

Der er to grupper af grundlæggende forskellige stoffer:

  • stimulanser (de er adrenomimetika, agonister);
  • blokkere (antagonister, adrenolytika, adrenerge blokkere).

Virkningen af ​​alfa 1-adrenerge agonister er baseret på stimulering af adrenerge receptorer, hvilket resulterer i ændringer i kroppen.

Liste over stoffer:

  • oxymetazolin;
  • ibopamin;
  • kokain;
  • sydnophen.

Virkningen af ​​adrenolytika er baseret på inhiberingen af ​​adrenerge receptorer. I dette tilfælde udløses diametralt modsatte ændringer af adrenerge receptorer..

Liste over stoffer:

  • yohimbine;
  • pindolol;
  • esmolol.

Således er adrenolytika og adrenomimetika antagonistiske stoffer.

Klassificering af adrenerge blokkere

Taksonomien for adrenolytika er baseret på den type adrenerge receptorer, som denne blokering hæmmer. Følgelig er der:

  1. Alpha-blokkere, som inkluderer alpha1-blokkere og alpha2-blokkere.
  2. Betablokkere, som inkluderer beta1-blokkere og beta2-blokkere.

Adrenerge blokkere kan hæmme en eller flere receptorer. For eksempel blokerer stoffet pindodol beta1- og beta2-adrenerge receptorer - sådanne adrenerge blokkere kaldes ikke-selektive; Esmolod stof virker kun på beta-1 adrenerge receptorer - sådan en adrenolytisk kaldes selektiv.

En række betablokkere (acetobutolol, oxprenolol og andre) har en stimulerende virkning på beta-adrenerge receptorer, de ordineres ofte til personer med bradykardi.

Denne evne kaldes intern sympatomisk aktivitet (ICA). Derfor en anden klassificering af lægemidler - med ICA uden ICA. Denne terminologi bruges hovedsageligt af læger..

Virkningsmekanismer for adrenerge blokkere

Nøgleaktionen for alfa-adrenerge blokkere er deres evne til at interagere med adrenerge receptorer i hjertet og blodkarrene, "slukke" dem.

Adrenerge blokkere binder til receptorer i stedet for deres ligander (adrenalin og noradrenalin) som et resultat af denne konkurrencemæssige interaktion forårsager de en helt modsat virkning:

  • diameteren af ​​blodkarets lumen falder;
  • blodtryk stiger
  • mere glukose kommer ind i blodbanen.

I dag er der forskellige lægemidler baseret på alfa-adrenoblokkere, som har både fælles farmakologiske egenskaber for denne serie af lægemidler og meget specifikke..

Det er indlysende, at forskellige grupper af blokkere har forskellige virkninger på kroppen. Der er også flere mekanismer for deres arbejde..

Alfa-blokkere mod alfa1- og alpha2-receptorer anvendes primært som vasodilatatorer. En stigning i blodkarens lumen fører til en forbedring af blodtilførslen til organet (normalt er lægemidler fra denne gruppe beregnet til at hjælpe nyrerne og tarmene), trykket normaliseres. Mængden af ​​venøst ​​blod i den overordnede og ringere vena cava falder (denne indikator kaldes venøs tilbagevenden), hvilket reducerer belastningen på hjertet.

Alfa-blokerende lægemidler er blevet meget udbredt til behandling af stillesiddende og overvægtige patienter. Alfablokkere forhindrer udviklingen af ​​refleks hjerterytme.

Her er nogle af nøgleeffekterne:

  • aflæsning af hjertemusklen
  • normalisering af blodcirkulationen
  • nedsat åndenød
  • accelereret absorption af insulin;
  • trykket i lungecirkulationen falder.

Ikke-selektive betablokkere er primært beregnet til at bekæmpe kranspulsårssygdomme. Disse lægemidler reducerer sandsynligheden for at udvikle hjerteinfarkt. Evnen til at reducere mængden af ​​renin i blodet skyldes brugen af ​​alfablokkere ved hypertension.

Selektive betablokkere understøtter hjertemusklens arbejde:

  1. Normaliser puls.
  2. Fremmer antiarytmisk handling.
  3. Har en anti-hypoxisk virkning.
  4. Isoler nekroseområdet i et hjerteanfald.

Betablokkere ordineres ofte til personer med fysisk og mental overbelastning.

Indikationer for brug af alfablokkere

Der er en række grundlæggende symptomer og patologier, hvor alfa-blokkere ordineres til patienten:

  1. Med Raynauds sygdom (spasmer forekommer i fingerspidserne, over tid bliver fingrene hævede og cyanid; sår kan udvikle sig).
  2. Til akut hovedpine og migræne.
  3. Når en hormonelt aktiv tumor forekommer i nyrerne (i chromaffinceller).
  4. Til behandling af hypertension.
  5. Ved diagnosticering af arteriel hypertension.

Der er også en række sygdomme, hvis behandling er baseret på adrenerge blokkere..

Nøgleområder, hvor adrenerge blokkere anvendes: urologi og kardiologi.

Adrenerge blokkere inden for kardiologi

Bemærk! Begreberne forveksles ofte: hypertension og hypertension. Hypertension er en sygdom, der ofte bliver kronisk. Med hypertension diagnosticeres du med en stigning i blodtrykket (blodtryk), generel tone. En stigning i blodtrykket er - arteriel hypertension. Således er hypertension et symptom på en sygdom, såsom hypertension. Med en konstant hypertension hos en person øges risikoen for slagtilfælde, hjerteanfald.

Brugen af ​​alfablokkere til hypertension har længe været inkluderet i medicinsk praksis. Til behandling af arteriel hypertension anvendes terazosin, en alfa1-adrenerg blokker. Det er en selektiv adrenerg blokker, der anvendes, da hjertefrekvensen stiger i mindre grad under dens indflydelse.

Hovedelementet i den antihypertensive virkning af alfa-blokkere er blokaden af ​​vasokonstriktor nerveimpulser. På grund af dette øges lumen i blodkarrene, og blodtrykket normaliseres..

Vigtig! Ved antihypertensiv behandling skal du huske, at der er faldgruber i behandlingen af ​​hypertension: i nærvær af alfablokkere falder blodtrykket ujævnt. Den hypotoniske effekt hersker i oprejst position, og derfor kan patienten miste bevidstheden, når han ændrer position.

Adrenerge blokkere bruges også til hypertensiv krise og hypertensiv hjertesygdom. Men i dette tilfælde har de en samtidig virkning. Lægehøring kræves.

Vigtig! Alfa-blokkere alene vil ikke klare hypertension, fordi de primært virker på små blodkar (derfor bruges de oftere til behandling af sygdomme i cerebral og perifer cirkulation). Den antihypertensive effekt er mere karakteristisk for betablokkere.

Adrenerge blokkere i urologi

Adrenolytika bruges aktivt til behandling af den mest almindelige urologiske patologi - prostatitis..

Anvendelsen af ​​adrenerge blokkere til prostatitis skyldes deres evne til at blokere alfa-adrenerge receptorer i de glatte muskler i prostata og blære. Lægemidler som tamsulosin og alfuzosin anvendes til behandling af kronisk prostatitis og prostata adenom.

Blockerernes handling er ikke begrænset til kampen mod prostatitis. Lægemidlerne stabiliserer udstrømningen af ​​urin på grund af hvilke metaboliske produkter og patogene bakterier fjernes fra kroppen. For at opnå den fulde effekt af lægemidlet kræves et to-ugers kursus.

Kontraindikationer

Der er en række kontraindikationer for brugen af ​​adrenerge blokkere. Først og fremmest er det patientens individuelle disposition for disse lægemidler. Til sinusblok eller sinusknudesyndrom.

I nærværelse af lungesygdomme (bronkialastma, obstruktiv lungesygdom) er behandling med adrenerge blokkerere også kontraindiceret. Ved svær leversygdom, sår, type I-diabetes mellitus.

Denne gruppe lægemidler er også kontraindiceret hos kvinder under graviditet og under amning..

Blokkere kan forårsage en række almindelige bivirkninger:

  • kvalme;
  • besvimelse
  • afføringsproblemer
  • svimmelhed
  • hypertension (når du skifter position).

For alfa-1 adrenerge blokker er følgende bivirkninger (af individuel art) karakteristiske:

  • fald i blodtrykket
  • stigning i puls
  • defokusering af synet
  • hævelse af lemmerne
  • tørst;
  • smertefuld erektion eller omvendt et fald i ophidselse og seksuel lyst;
  • smerter i ryggen og brystet.

Alpha-2-receptorblokkere fører til:

  • fremkomsten af ​​en følelse af angst;
  • fald i hyppigheden af ​​vandladning.

Alpha1- og alpha2-receptorblokkere forårsager desuden:

  • hyperreaktivitet, der fører til søvnløshed;
  • smerter i underekstremiteterne og hjertet
  • dårlig appetit.

Alpha-2 adrenerge receptorer

Alpha-2 (α 2 adrenerge receptorer (eller adrenerge receptorer) er G-proteinreceptorer (GPCR'er) associeret med G Jeg er heterotrimert G-protein. Den har tre meget homologe undertyper, herunder? 2A -, a 2B - og α 2C adrenerge. Nogle andre dyrearter udover mennesker udtrykker den fjerde α 2D - adrenerge receptorer også. Catecholaminer såsom noradrenalin (noradrenalin) og adrenalinsignal (adrenalin) via α 2 adrenerge receptorer i det centrale og perifere nervesystem.

indhold

  • 1 Cellular lokalisering
  • 2 effekter
    • 2.1 Generelt
    • 2.2 Individuel
  • 3 signalkaskader
  • 4 ligander
    • 4.1 Agonister
    • 4.2 Antagonister
  • 5 Se også
  • 6 Referencer
  • 7 Eksterne links

Cellular lokalisering

Α 2A den adrenerge receptor er lokaliseret i følgende centralnervesystemstrukturer (CNS):

Hvor? 2B - den adrenerge receptor er lokaliseret i følgende strukturer i centralnervesystemet:

  • olfaktorisk system
  • thalamus
  • Pyramidalt lag af hippocampus
  • Purkinje lag af lillehjernen

og α 2C adrenerge receptorer er lokaliseret i strukturerne i centralnervesystemet:

  • mellemhjernen
  • thalamus
  • amygdala
  • Dorsal rod af ganglier
  • olfaktorisk system
  • hippocampus
  • Cortex
  • Basal ganglion
  • substantia nigra
  • Abdominal operculum

Effekter

Α 2 adrenerge receptorer er klassisk placeret ved vaskulære presynaptiske terminaler, hvor det hæmmer frigivelsen af ​​noradrenalin (noradrenalin) i en negativ tilbagekoblingssløjfe. Det er også placeret på de vaskulære glatte muskelceller i visse blodkar, såsom dem, der findes i arteriolerne i huden eller venerne, hvor det sidder ved siden af ​​den mere rigelige α 1 adrenerge receptorer. Α 2 adrenerge receptorer binder som noradrenalin frigivet af sympatiske postganglioniske fibre og epinephrin (adrenalin) frigivet af binyremedulla, der binder noradrenalin med lidt højere affinitet. Det har flere funktioner til fælles med α 1 adrenerge receptorer, men har også specifikke effekter alene. Agonister (aktivatorer) fra α 2 adrenerge receptorer bruges ofte i veterinærbedøvelse, hvor de påvirker sedation, muskelafslapning og analgesi ved at virke på centralnervesystemet (CNS).

generel

Almindelige effekter inkluderer:

  • Undertrykkelse af noradrenalin (noradrenalin) frigøres ved negativ feedback.
  • Forbigående hypertension (forhøjet blodtryk) efterfulgt af vedvarende hypotension (nedsat blodtryk).
  • Vasokonstriktion af nogle arterier
  • Vasokonstriktion af arterier i hjertet (koronararterie); Imidlertid kan omfanget af denne effekt være begrænset og kan negeres af virkningen af ​​vasodilatoren? 2 - receptorer
  • Indskrænkning af en del vaskulær glat muskulatur
  • Venokonstriktion fra en vene
  • Nedsat glat muskelmotilitet i mave-tarmkanalen
  • Hæmning af lipolyse
  • Lettere kognitive funktioner forbundet med præfrontal cortex (PFC, arbejdshukommelse, opmærksomhed, udøvende arbejde osv.)
  • sedation
  • anæstesi

Individuel

Individuelle handlinger α 2 receptorer inkluderer:

  • Mægler for synaptisk transmission i præ- og postsynaptiske nerveender
    • Nedsat frigivelse af acetylcholin
    • Nedsat frigivelse af noradrenalin
      • Bloker noradrenalin-systemet i hjernen
  • Hæmning af lipolyse i fedtvæv
  • Hæmning af frigivelse af insulin i bugspytkirtlen
  • Induktion af frigivelse af glukagon fra bugspytkirtlen
  • Blodpladeakkumulering
  • Indskrænkning af lukkemusklene i mave-tarmkanalen
  • Nedsat sekretion fra spytkirtlen
  • Slap af mave-tarmkanalen (presynaptisk effekt)
  • Reducerer produktionen af ​​vandig humorvæske fra ciliary kroppen

Signal kaskade

Α underenhed af inhiberende protein G - G Jeg er adskilt fra protein G og associeret med adenylatcyklas. Dette fører til inaktivering af adenylatcyclase, hvilket fører til et fald i cAMP afledt af ATP, hvilket fører til et fald i intracellulær cAMP. PKA kan ikke aktiveres af cAMP, så proteiner såsom phosphorylasekinaser kan ikke phosphoryleres af PKA. Specifikt er phosphorylase-kinase ansvarlig for phosphorylering og aktivering af glykogenphosphorylase, et enzym, der kræves til nedbrydning af glykogen. På denne måde nedsætter nedstrømseffekten af ​​inaktivering af adenylatcyclase nedbrydningen af ​​glykogen.

Afslapning af gastrointestinal motilitet er presynaptisk inhibering, hvor transmittere hæmmer yderligere frigivelse gennem homotrope effekter.

Ligander

  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidin (også i 1- agonist)
  • Agmatin (også agonist, NMDA, 5-HT3, nikotinantagonist og OBD-hæmmer)
  • Apraclonidin
  • Brimonidin
  • Cannabigerol (fungerer også som en moderat affinitet for en 5-HT1A-receptoragonist og en lav affinitet for en CB1-receptorantagonist).
  • Clonidin (også jeg 1- agonist)
  • Detomidin
  • Dexmedetomidin
  • Fadolmidin
  • guanabenz
  • Guanfacine
  • Lofexidin
  • Marsanidin
  • Medetomidin
  • Methamfetamin
  • Mivazerol
  • Rilmenidin (også en agonist)
  • Romifidine
  • Talipexol (også en dopaminagonist)
  • thiamenidin
  • Tizanidin
  • Tolonidin
  • Xylazin
  • Xylometazolin
  • Oxymetazolin (også α1 -agonist)
  • TDIQ
  • 1-PP (aktiv metabolit af buspiron og gepiron)
  • aripiprazol
  • Asenapin
  • Atipamezole
  • Cirazolin
  • clozapin
  • epharoxan
  • idazoxan
  • Lurasidon
  • Melperone
  • Mianserin
  • Mirtazapine
  • Napitane
  • olanzapin
  • Paliperidon (også den primære aktive metabolit af Risperidon)
  • Phenoxybenzamin
  • Phentolamin
  • Piribedil
  • Rauwolscine
  • Risperidon
  • Rotigotine (α 2B antagonist, ikke-selektiv)
  • quetiapin
  • Norquetiapin (den primære aktive metabolit af quetiapin)
  • Setiptiline
  • tolazolin
  • Yohimbine
  • Ziprasidon
  • Zotepin (ophørt)
Bindende affinitet (K Jeg er i nM) og kliniske data om et antal alfa-2 ligander
medicina 1Aa 1Ba 1Da 2Aa 2Ba 2CIndikation (er)AdministrationsvejBiotilgængelighedHalvt livmetaboliserende enzymerproteinbinding
Agonister
Clonidin316,23316,23125,8942,92106,31233.1Hypertension, ADHD, smertelindring, sedationOral, epidural, transdermal75-85% (IR), 89% (XR)12-16 timerCYP2D620-40%
Dexmedetomidin199,53316,2379,236.1318.4637,72Procedure og ICU sedationIVet hundrede%6 minutter94%
Guanfacine???71,811200,22505,2Hypertension, ADHDmundtlig80-100% (IR), 58% (XR)17 timer (IR), 18 timer (XR)CYP3A470%
Xylazin???5754.43467.4> 10000Beroligende veterinær?????
Xylometazolin???15.141047,13128,8Overbelastning i næsenintranasalt????
Antagonister
Asenapin1.2??1.20,321.2Skizofreni, bipolar lidelsesublingual35%24 timerCYP1A2 og UGT1A495%
clozapin1,627?37256Behandling af resistent skizofrenimundtlig50-60%12 timerCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74??4.8273.8depressionmundtlig20%21-61 timerCYP3A495%
Mirtazapine500??20?18depressionmundtlig50%20-40 timerCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonister

Noradrenalin har en højere affinitet for α 2 receptorer end adrenalin har, og hører derfor til sidstnævnte funktioner. Ikke-selektiv. Alfa. 2 - agonister inkluderer det antihypertensive lægemiddel clonidin, som kan bruges til at sænke blodtrykket og reducere hedeture forbundet med overgangsalderen. Clonidin er også blevet anvendt med succes til indikationer, der overstiger det, man kunne forvente af et simpelt blodtrykssænkende lægemiddel: det har for nylig vist positive resultater hos børn med ADHD, der lider af tics som følge af behandling med CNS-stimulerende lægemidler såsom Adderall XR eller methylphenidat; clonidin hjælper også med at lindre abstinenssymptomer. Den antihypertensive virkning af clonidin blev oprindeligt tilskrevet dens agonistiske virkning på presynaptisk α 2 receptorer, der fungerer som en nedregulator på den mængde noradrenalin, der frigøres i den synaptiske kløft, er eksempler på autoreceptorer. Imidlertid er det nu kendt, at clonidin binder til imidazolinreceptorer med en meget højere affinitet end? 2 - receptorer, der alene redegør for dets anvendelse uden for hypertensionområdet. Imidazolinreceptorer stammer fra kernen af ​​Tractus solitarii såvel som den centrolaterale medulla. Clonidin menes nu at reducere blodtrykket gennem denne centrale mekanisme. Andre ikke-selektive agonister inkluderer dexmedetomidin, lofexidin (anden antihypertensiv), TDIQ (delvis agonist), tizanidin (i spasmer, kramper) og xylazin. Xylazin har veterinære anvendelser.

I Den Europæiske Union modtog dexmedetomidin markedsføringstilladelse fra Det Europæiske Lægemiddelagentur (EMA) den 10. august 2012 under varemærket Dexdor. Det er indiceret til sedation i ICU til patienter, der har behov for mekanisk ventilation..

I den ikke-humane art er det et immobiliserings- og bedøvelsesmiddel, formodentlig også alfa-medieret 2 adrenerge receptorer, da de genoprettes af yohimbin, alfa 2 modstander.

a 2A selektive agonister inkluderer guanfacin (antihypertensiv) og brimonidin (UK 14304).

(R) -3-nitrobiphenylin er α 2C selektiv agonist.

Antagonister

Ikke-selektive alfablokkere inkluderer A-80426, atipamezol, phenoxybenzamin, efaroxan, idazoxan * (eksperimentel), CO-269.970 og yohimbin * (til behandling af erektil dysfunktion).

De tetracykliske antidepressiva mirtazapiner og mianserin er også potente a-antagonister. med mirtazapiner at være mere selektive til? 2 undertype (

30 gange selektiv over.alpha. 1 ) end Mianserin (

a 2A selektive blokkere inkluderer BRL-44408 og RX-821.002.

a 2B selektive blokkere inkluderer ARC-239 og imiloxan.

a 2C selektive blokkere inkluderer i JP-1302 og spiroxatrin, sidstnævnte også serotonin 5-HT 1A modstander.

Adrenerge receptorer og synapser

Kilde:
Goodman & Gilman Clinical Pharmacology bind 1.
Redaktør: Professor A.G. Gilman Publishing: Practice, 2006.

Indhold

  • 1 Adrenerg transmission
    • 1.1 Syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer
  • 2 Klassificering af adrenerge receptorer
  • 3 Molekylært grundlag for adrenerge receptors funktion
    • 3.1 Struktur af adrenerge receptorer
    • 3.2 Beta-adrenerge receptorer
    • 3.3 Alfa-adrenerge receptorer
  • 4 Lokalisering af adrenerge receptorer
  • 5 Desensibilisering
    • 5.1 Heterolog desensibilisering
    • 5.2 Homolog desensibilisering
  • 6 Læs også

Adrenerg transmission [rediger | rediger kode]

Overførslen af ​​adrenerge effekter udføres ved hjælp af catecholaminer, der inkluderer: 1) formidleren af ​​de mest sympatiske postganglioniske fibre og nogle centrale neuroner, norepinephrin, 2) den vigtigste mediator i det ekstrapyramidale system såvel som nogle mesokortiske og mesolimbiske veje hos pattedyr, dopamin, 3) det primære hormon i adren adrenalin.

I de senere år er et stort antal værker blevet viet til catecholaminer og forbindelser tæt på dem. Dette skyldes især det faktum, at interaktionerne mellem endogene catecholaminer og et antal lægemidler, der anvendes til behandling af hypertension, psykiske lidelser osv., Er ekstremt vigtige for klinisk praksis. Disse lægemidler og interaktioner vil blive diskuteret detaljeret i de efterfølgende kapitler. Her analyserer vi fysiologi, biokemi og farmakologi ved adrenerg transmission..

Syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer [rediger | rediger kode]

Syntese. Hypotesen om syntesen af ​​adrenalin fra tyrosin og sekvensen af ​​trinene i denne syntese (fig. 6.3) blev først fremsat af Blashko i 1939. Siden da er alle de relevante enzymer blevet identificeret, karakteriseret og klonet (Nagatsu, 1991). Det er vigtigt, at alle disse enzymer ikke har absolut specificitet, og andre endogene stoffer og lægemidler kan derfor også indgå i reaktionerne katalyseret af dem. Således kan decarboxylase af aromatiske L-aminosyrer (DOPA-decarboxylase) ikke kun katalysere omdannelsen af ​​DOPA til dopamin, men også 5-hydroxytryptophan til serotonin (5-hydroxytryptamin) og methyldopa til a-methyldopamin; sidstnævnte, under påvirkning af dopamin-β-monooxygenase (dopamin-β-hydroxylase), bliver til en "falsk mediator" - a-methylnoradrenalin.

Den begrænsende reaktion ved syntesen af ​​catecholaminer anses for at være hydroxylering af tyrosin (Zigmond et al., 1989). Enzymet tyrosinhydroxylase (tyrosin-3-monooxygenase), der katalyserer denne reaktion, aktiveres ved at stimulere adrenerge neuroner eller celler i binyremedulla. Dette enzym tjener som en subrate af proteinkinase A (cAMP-afhængig), Ca2 + -calmodulin-afhængig proteinkinase og proteinkinase C. Det menes, at det er dets phosphorylering af proteinkinaser, der fører til en stigning i dets aktivitet (Zigmond et al., 1989; Daubner et al., 1992)... Dette er en vigtig mekanisme til forbedring af syntesen af ​​catecholaminer med øget sympatisk nerveaktivitet. Derudover ledsages stimuleringen af ​​disse nerver af en forsinket stigning i ekspressionen af ​​tyrosinhydroxylasegenet. Der er tegn på, at denne stigning kan skyldes ændringer på forskellige niveauer - transkription, RNA-behandling, regulering af RNA-stabilitet, translation og stabilitet af selve enzymet (Kumer og Vrana, 1996). Den biologiske betydning af disse effekter ligger i det faktum, at med den øgede frigivelse af catecholaminer opretholdes deres niveau i nerveender (eller celler i binyremedulla). Derudover kan tyrosinhydroxylaseaktiviteten undertrykkes af catecholaminer ved mekanismen til allosterisk modifikation; derfor er negativ feedback på arbejde her. Mutationer af tyrosinhydroxylase-genet hos mennesker er blevet beskrevet (Wevers et al., 1999).

Beskrivelse til fig. 6.3. Syntese af catecholaminer. Enzymer (i kursiv) og medfaktorer vises til højre for pilene. Det sidste trin (dannelsen af ​​adrenalin) forekommer kun på binyremedulla og nogle adrenalinholdige neuroner i hjernestammen.

Vores viden om mekanismerne og lokaliseringen af ​​processerne til syntese, opbevaring og frigivelse af catecholaminer i cellen er baseret på undersøgelse af organer med sympatisk innervation og binyremedulla. Hvad angår organerne med sympatisk innervering, er næsten al noradrenalin indeholdt i dem lokaliseret i nervefibrene - et par dage efter at de sympatiske nerver er skåret, er dets reserver helt udtømt. I cellerne i binyremedaljen findes catecholaminer i de såkaldte chromaffingranuler (Winkler, 1997; Aunis, 1998). Dette er vesikler, der ikke kun indeholder catecholaminer i ekstremt høj koncentration (ca. 21% tørvægt), men også ascorbinsyre, ATP og et antal proteiner - chromograniner, dopamin-β-monooxygenase, enkefaliner, neuropeptid Y og andre. Interessant nok har det N-terminale fragment af chromogranin A, vasostatin-1, antibakterielle og antifungale egenskaber (Lugardon et al., 2000). I slutningen af ​​sympatiske nerver blev der fundet 2 typer vesikler: stort elektron-tæt, svarende til chromaffingranulat, og små elektron-tætte indeholdende noradrenalin, ATP og membranbundet dopamin-β-monooxygenase.

De vigtigste mekanismer til syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer er vist i fig. 6.4. I adrenerge neuroner dannes enzymerne, der er ansvarlige for syntesen af ​​noradrenalin i kroppen og transporteres langs axoner til slutningerne. Tyrosinhydroxylering med dannelsen af ​​DOPA og decarboxyleringen af ​​DOPA med dannelsen af ​​dopamin (fig. 6.3) forekommer i cytoplasmaet. Derefter overføres ca. halvdelen af ​​den dannede dopamin ved aktiv transport til vesiklerne indeholdende dopamin-β-monooxygenase, og her omdannes dopamin til noradrenalin. Resten af ​​dopaminen gennemgår først deaminering (med dannelsen af ​​3,4-dihydroxyphenyleddikesyre) og derefter O-methylering (med dannelsen af ​​homovanillinsyre). I binyremedaljen er der 2 typer af catecholaminholdige celler: med noradrenalin og adrenalin. Sidstnævnte indeholder enzymet phenylethanolamin-N-methyltransferase. I disse celler efterlader noradrenalin chromaffinkornene i cytoplasmaet (tilsyneladende ved diffusion), og her methyleres det af det angivne enzym til adrenalin. Sidstnævnte kommer tilbage i granulatet og opbevares i dem indtil frigivelse. Hos voksne tegner adrenalin sig for ca. 80% af alle catecholaminer i binyremedulla; de resterende 20% er hovedsageligt noradrenalin (von Euler, 1972).

Beskrivelse til fig. 6.4. Hovedmekanismer til syntese, opbevaring, frigivelse og inaktivering af catecholaminer. En skematisk gengivelse af den sympatiske slutning gives. Tyrosin overføres ved aktiv transport til axoplasma (A), hvor det omdannes til DOPA og derefter til dopamin (B) under virkning af cytoplasmatiske enzymer. Sidstnævnte kommer ind i vesiklerne, hvor det bliver til noradrenalin (B). Handlingspotentialet forårsager adgang til Ca2 + terminalen (ikke vist), hvilket fører til fusion af vesikler med den presynaptiske membran og frigivelse af noradrenalin (D). Sidstnævnte aktiverer α- og β-adrenerge receptorer i den postsynaptiske celle (D) og går delvis ind i den (ekstraneuronal indfangning); i dette tilfælde ser det ud til at være inaktiveret ved COMT-konvertering til normetanephrin. Hovedmekanismen ved noradrenalininaktivering er dens genoptagelse af den presynaptiske terminal (E) eller neuronal optagelse. Noradrenalin frigivet i den synaptiske kløft kan også interagere med presynaptiske α2-adrenerge receptorer (G) og undertrykke sin egen frigivelse (stiplet linje). Andre mediatorer (for eksempel peptider og ATP) kan også være til stede i den adrenerge terminal - i de samme vesikler som noradrenalin eller i separate vesikler. AR - adrenerge receptorer, JA - dopamin, NA - noradrenalin, NM - normetanephrin, P - peptid

Den vigtigste faktor, der regulerer adrenalinsyntesehastigheden (og dermed den binære medullas sekretoriske reserve) er glukokortikoider produceret af binyrebarken. Disse hormoner gennem binyreportalsystemet trænger i høj koncentration direkte ind i chromaffincellerne i medulla og inducerer syntesen af ​​phenylethanolamin-N-methyltransferase i dem (fig. 6.3). Under virkningen af ​​glukokortikoider øges aktiviteten af ​​tyrosinhydroxylase og dopamin-β-monooxygenase også i medulla (Carroll et al., 1991; Viskupic et al., 1994). Derfor fører en tilstrækkelig langvarig stress, der forårsager en stigning i udskillelsen af ​​ACTH, til en stigning i syntesen af ​​hormoner og kortikal (hovedsagelig cortisol) og binyremedalje.

Denne mekanisme fungerer kun i pattedyr (inklusive mennesker), hvor chromaffincellerne i medullaen er helt omgivet af cellerne i cortex. I burbot er for eksempel chromaffin og steroidudskillende celler placeret i separate kirtler, der ikke er forbundet med hinanden, og adrenalin udskilles ikke. På samme tid blev phenylethanolamin-N-methyltransferase hos pattedyr ikke kun fundet i binyrerne, men også i et antal andre organer (hjerne, hjerte, lunger), det vil sige ekstra binyresyntese af adrenalin er mulig (Kennedy og Ziegler, 1991; Kennedy et al., 1993).

Reserverne af noradrenalin i enderne af adrenerge fibre genopfyldes ikke kun på grund af dets syntese, men også på grund af genoptagelse af frigivet noradrenalin. I de fleste organer er det genoptagelsen, der sikrer ophør af noradrenalin. I blodkar og andet væv, hvor de synaptiske spalter af adrenerge synapser er brede nok, er rollen som genoptagelse af noradrenalin ikke så stor - en væsentlig del af det inaktiveres af ekstra neuronal optagelse (se nedenfor), enzymatisk spaltning og diffusion. Både genoptagelse af noradrenalin i de adrenerge ender og dets indtræden i de synaptiske vesikler fra axoplasma strider mod koncentrationsgradienten for denne mediator, og derfor udføres de ved hjælp af to aktive transportsystemer, der inkluderer de passende bærere. Opbevaring. På grund af det faktum, at catecholaminer opbevares i vesikler, kan deres frigivelse kontrolleres ret præcist; derudover påvirkes de ikke af cytoplasmatiske enzymer og lækker ikke ud i miljøet. Transportsystemerne for biogene monoaminer er velundersøgte (Schuldiner, 1994). Optagelsen af ​​catecholaminer og ATP af isolerede chromaffinkorn synes at være på grund af pH og potentielle gradienter skabt af H + -ATPase. Bobleoverførsel af et monoaminmolekyle ledsages af frigivelsen af ​​to protoner (Browstein og Hoffman, 1994). Transporten af ​​monoaminer er relativt ikke-selektiv. F.eks. Er det samme system i stand til at transportere dopamin, norepinephrin, adrenalin, serotonin såvel som meta-1'1-benzylguanidin, et stof anvendt til isotopdiagnose af tumorer fra chromaffinceller i feochromocytoma (Schuldiner, 1994). Vesikulær amintransport hæmmes af reserpin; under virkningen af ​​dette stof udtømmes reserverne af catecholaminer i de sympatiske ender og hjernen. Flere cDNA'er relateret til vesikulære transportsystemer er blevet identificeret ved molekylære kloningsmetoder. De afslørede åbne læserammer, hvilket tyder på kodning af proteiner med 12 transmembrane domæner. Disse proteiner skal være homologe med andre transportproteiner, for eksempel bærerproteiner, der medierer lægemiddelresistens i bakterier (Schuldiner, 1994). Ændringer i ekspressionen af ​​disse proteiner kan spille en vigtig rolle i reguleringen af ​​synaptisk transmission (Varoqui og Erickson, 1997).

Katekolaminer (for eksempel noradrenalin), der indføres i dyrenes blod, akkumuleres hurtigt i organer med rigelig sympatisk innervering, især i hjertet og milten. I dette tilfælde findes mærkede catecholaminer i sympatiske slutninger; sympatiske organer akkumuleres ikke catecholaminer (se anmeldelse af Browstein og Hoffman, 1994). Disse og andre data antydede tilstedeværelsen af ​​et catecholamin-transportsystem i den sympatiske neuronmembran. Det viste sig, at dette system afhænger af Na + og selektivt er blokeret af nogle stoffer, herunder kokain og tricykliske antidepressiva, såsom imipramin. Det har en høj affinitet for noradrenalin og noget mindre for adrenalin. Det syntetiske beta-adrenostimulerende middel isoprenalin tolereres ikke af dette system. Neuronal catecholaminoptagelse er også blevet betegnet type 1-optagelse (Iversen, 1975). Proteinoprensning og molekylær kloning har identificeret flere meget specifikke transportører af mediatorer, især transportører med høj affinitet af dopamin, norepinephrin, serotonin og et antal aminosyrer (Amara og Kuhar, 1993; Browstein og Hoffman, 1994; Masson et al., 1999). Alle hører til en bred familie af proteiner, som for eksempel har 12 transmembrane domæner til fælles. Tilsyneladende er membranbærernes specificitet højere end for vesikulære bærere. Derudover fungerer disse bærere som indgangspunkter for stoffer såsom kokain (en dopamintransportør) og fluoxetin (en serotonintransportør).

Såkaldte indirekte sympatomimetika (for eksempel efedrin og tyramin) udøver deres virkning indirekte, normalt ved at få noradrenalin til at flygte fra de sympatiske slutninger. Således er det aktive princip i udnævnelsen af ​​disse lægemidler selve noradrenalin. Virkningsmekanismerne for indirekte sympatomimetika er komplekse. Alle binder dem til bærere, der tilvejebringer neuronal optagelse af catecholaminer, og passerer sammen med dem ind i aksoplasmaet; i dette tilfælde bevæger bæreren sig til den indre overflade af membranen og bliver derved tilgængelig for noradrenalin (udvekslingsfremmet diffusion). Derudover inducerer disse lægemidler frigivelse af noradrenalin fra vesiklerne og konkurrerer med det om vesikulære transportsystemer. Reserpine, som udtømmer vesikulær noradrenalinlagre, blokerer også vesikulær transport, men i modsætning til indirekte sympatomimetika går den ind i terminalen via simpel diffusion (Bonish og Trendelenburg, 1988).

Ved ordination af indirekte sympatomimetika observeres ofte afhængighed (takyphylaxis, desensibilisering). Så når du tager tyramin igen, falder dens effektivitet ret hurtigt. I modsætning hertil ledsages gentagen administration af noradrenalin ikke af et fald i effektiviteten. Desuden elimineres afhængighed af tyramin. Der er ingen endelig forklaring på disse fænomener, selvom nogle hypoteser er blevet udtrykt. En af dem er, at den fraktion af noradrenalin, der fortrænges af indirekte sympatomimetika, er lille sammenlignet med de samlede reserver af denne neurotransmitter i de adrenerge terminaler. Det antages, at denne fraktion svarer til vesiklerne placeret nær membranen, og det er fra dem, at noradrenalin fortrænges af det mindre aktive indirekte sympatomimetikum. Som det måtte være, forårsager indirekte sympatomimetika ikke udgang fra enden af ​​dopamin-β-monooxygenase og kan virke i et calciumfrit miljø, hvilket betyder, at deres virkning ikke er forbundet med exocytose.

Der er også et system med ekstra neuronal optagelse af catecholaminer (beslaglæggelse type 2), som har en lav affinitet for noradrenalin, lidt højere for adrenalin og endnu højere for isoprenalin. Dette system er allestedsnærværende: det findes i cellerne i glia, lever, myokardium og andre. Ekstremeuronal anfald er ikke blokeret af imipramin og kokain. Under forhold med intakt neuronal optagelse er dens rolle tilsyneladende ubetydelig (Iversen, 1975; Trendelenburg, 1980). Måske er det vigtigere for fjernelse af blodkatekolaminer end for inaktivering af katekolaminer frigivet af nerveender..

Frigøre. Hændelsessekvensen, som et resultat af, hvor adrenalin frigives fra adrenerge ender under en nerveimpuls, er ikke helt klar. I binyremedaljen er den udløsende faktor virkningen af ​​acetylcholin udskilt af preganglioniske fibre på de N-kolinerge receptorer i chromaffinceller. I dette tilfælde forekommer lokal depolarisering, Ca2 kommer ind i cellen, og indholdet af chromaffingranulat (adrenalin, ATP, nogle neuropeptider og deres forløbere, chromograniner, dopamin-β-monooxygenase) frigøres ved exonitose. I adrenerge terminaler spiller Ca2 + indgang gennem spændingsstyrede calciumkanaler også en nøglerolle i konjugering af depolarisering af den presynaptiske membran (handlingspotentiale) og frigivelse af noradrenalin. Blokering af N-type calciumkanaler forårsager et fald i AN, tilsyneladende ved at undertrykke frigivelsen af ​​noradrenalin (Bowersox et al., 1992). Mekanismerne for calciumudløst exocytose involverer stærkt konserverede proteiner, der sikrer vesikelforbindelse til cellemembranen og deres degranulering (Aunis, 1998). En stigning i sympatisk tone ledsages af en stigning i koncentrationen af ​​dopamin-β-monooxygenase og chromograniner i blodet. Dette antyder, at vesikeleksocytose er involveret i frigivelsen af ​​noradrenalin, når sympatiske nerver er irriterede..

Hvis syntesen og genoptagelsen af ​​noradrenalin ikke forstyrres, fører selv langvarig irritation af de sympatiske nerver ikke til udtømning af denne neurotransmitter. Hvis behovet for frigivelse af noradrenalin øges, så kommer reguleringsmekanismer i spil. især rettet mod aktivering af tyrosinhydroxylase og dopamin-β-monooxygenase (se ovenfor).

Inaktivering. Afslutning af virkningen af ​​noradrenalin og adrenalin skyldes: 1) genoptagelse af nerveender, 2) diffusion fra synaptisk kløft og ekstra neuronal optagelse, 3) enzymatisk spaltning. Sidstnævnte skyldes to hovedenzymer - MAO og COMT (Axelrod, 1966; Kopin, 1972). Derudover nedbrydes catecholaminer af sulfotransferaser (Dooley, 1998). På samme tid er rollen som enzymatisk frakobling i den adrenerge synaps meget mindre end i den kolinerge synaps, og genoptagelse spiller førstepladsen i inaktivering af catecholaminer. Dette kan for eksempel ses af det faktum, at blokkere af catecholamin-genoptagelse (kokain, imipramin) forbedrer virkningen af ​​noradrenalin signifikant, mens MAO- og COMT-hæmmere kun meget svagt. MAO spiller en rolle i ødelæggelsen af ​​noradrenalin fanget i aksoplasmaet. COMT (især i leveren) er afgørende for inaktivering af endogene og eksogene blodkatecholaminer.

MAO og COMT er udbredt i kroppen, inklusive hjernen. Deres koncentration er højest i leveren og nyrerne. Samtidig er COMT næsten fraværende i adrenerge neuroner. Disse to enzymer adskiller sig også i deres intracellulære lokalisering: MAO er overvejende forbundet med den ydre membran af mitokondrier (inklusive i adrenerge ender), og COMT er placeret i cytoplasmaet. Alle disse faktorer bestemmer den måde, hvorpå catecholaminer vil nedbrydes under forskellige forhold såvel som virkningsmekanismerne for et antal lægemidler. To MAO-isoenzymer blev identificeret (MAO A og MAO B), og deres forhold i forskellige neuroner i centralnervesystemet og forskellige organer varierer meget. Der er selektive hæmmere af disse to isoenzymer (kapitel 19). Irreversible MAO A-hæmmere forøger biotilgængeligheden af ​​tyramin, der findes i et antal fødevarer; Eftersom tyramin forbedrer frigivelsen af ​​noradrenalin fra sympatiske ender, er en hypertensiv krise mulig, når disse lægemidler kombineres med tyraminholdige produkter. Selektive MAO B-hæmmere (f.eks. Selegilin) ​​og reversible selektive MAO A-hæmmere (f.eks. Moclobemid) er mindre tilbøjelige til at forårsage denne komplikation (Volz og Geiter, 1998; Wouters, 1998). MAO-hæmmere bruges til behandling af Parkinsons sygdom og depression (kapitel 19 og 22).

Det meste af adrenalin og noradrenalin, der kommer ind i blodbanen - hvad enten det er fra binyremedulla eller adrenerge ender - methyleres med COMT til henholdsvis metanephrin og normetanephrin (figur 6.5). Noradrenalin, frigivet under virkning af visse lægemidler (for eksempel reserpin) fra vesiklerne i axoplasmaet, deamineres først af MAO til 3,4-hydroxyaldehyd; sidstnævnte reduceres med aldehydreduktase til 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol eller oxideres af aldehyddehydrogenase til 3,4-dihydroxymandelinsyre. Hovedmetabolitten af ​​catecholaminer, der udskilles i urinen, er 3-methoxy-4-hydroxymandelinsyre, der ofte (omend upræcist) omtales som vanillylmandelsyre. Den tilsvarende metabolit af dopamin, som ikke indeholder en hydroxylgruppe i sidekæden, er homovanillinsyre. Andre reaktioner med catecholaminmetabolisme er vist i fig. 6.5. Måling af koncentrationen af ​​catecholaminer og deres metabolitter i blod og urin er en vigtig metode til diagnosticering af feokromocytom (tumorudskillende catecholaminer).

MAO-hæmmere (for eksempel pargyline og nialamid) kan forårsage en stigning i koncentrationen af ​​noradrenalin, dopamin og serotonin i hjernen og andre organer, hvilket manifesterer sig i en række fysiologiske effekter. Undertrykkelse af COMT-aktivitet ledsages ikke af nogen slående reaktioner. Samtidig har COMT-hæmmeren entacapon vist sig at være ret effektiv i Parkinsons sygdom (Chong og Mersfelder, 2000; se også kapitel 22).

Beskrivelse til fig. 6.5. Metabolisme af catecholaminer. Både MAO og COMT er involveret i inaktivering af catecholaminer, men rækkefølgen af ​​deres handling kan være forskellig. I det første tilfælde begynder metabolismen af ​​catecholaminer med oxidativ deaminering ved MAO; På samme tid omdannes adrenalin og norepinephrin først til 3,4-hydroxyaldehyd, som derefter enten reduceres til 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol eller oxideres til 3,4-dihydroxyaldehyd. Den første reaktion på den anden vej er deres methylering med COMT til henholdsvis metanephrin og normetanephrin. Derefter virker det andet enzym (i det første tilfælde - COMT, i det andet - MAO), og de vigtigste metabolitter, der udskilles i urinen, dannes - 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylenglycol og 3-methoxy-4-hydroxymandelinsyre (vanilylmandelsyre). Frit 3-methoxy-4-hydroxyphenylethylenglycol omdannes i vid udstrækning til vanillylmandelsyre. 3,4-dihydroxyphenylethylenglycol og til en vis grad O-methylerede aminer og catecholaminer kan konjugeres med sulfater eller glucuronider. Axelrod, 1966 osv..

Klassificering af adrenerge receptorer [rediger | rediger kode]

For at navigere i det fantastiske udvalg af effekter af catecholaminer og andre adrenerge stoffer er det nødvendigt at kende adrenerge receptors klassificering og egenskaber. Opklaring af disse egenskaber og de biokemiske og fysiologiske processer, der er påvirket af aktiveringen af ​​forskellige adrenerge receptorer, hjalp med at forstå de forskellige og undertiden tilsyneladende modstridende reaktioner mellem forskellige organer på catecholaminer. Alle adrenerge receptorer ligner strukturelt hinanden (se nedenfor), men de er forbundet med forskellige systemer af anden formidling, og derfor fører deres aktivering til forskellige fysiologiske konsekvenser (tabel 6.3 og 6.4).

For første gang blev antagelsen om eksistensen af ​​forskellige typer adrenerge receptorer fremsat af Alquist (Ahlquist, 1948). Denne forfatter var baseret på forskellene i fysiologiske reaktioner på adrenalin, noradrenalin og andre stoffer tæt på dem. Det har været kendt, at disse midler, afhængigt af dosis, organ og specifikt stof, kan forårsage både sammentrækning og lempelse af glatte muskler. Så noradrenalin har en kraftig stimulerende virkning på dem, men svag - hæmmende og isoprenalin - omvendt; adrenalin har begge virkninger. I denne henseende foreslog Alqvist at bruge notationen a og β til receptorer, hvis aktivering fører henholdsvis til sammentrækning og afslapning af glatte muskler. Undtagelsen er glatte muskler i mave-tarmkanalen - aktivering af begge typer receptorer forårsager normalt deres afslapning. Aktiviteten af ​​adrenostimulanter i forhold til β-adrenerge receptorer falder i serien isoprenalin> adrenalin noradrenalin og i forhold til α-adrenerge receptorer - i serien adrenalin> noradrenalin ”isoprenalin (tabel 6.3). Denne klassificering blev bekræftet af det faktum, at nogle blokkere (for eksempel phenoxybenzamin) eliminerer effekten af ​​sympatiske nerver og adrenostimulanter kun på α-adrenerge receptorer og andre (for eksempel propranolol) - på β-adrenerge receptorer.

Derefter blev β-adrenerge receptorer opdelt i undertyper β1 (især i myokardiet) og β2 (i glatte muskler og de fleste andre celler). Dette var baseret på det faktum, at adrenalin og noradrenalin har den samme virkning på β1-adrenerge receptorer, men adrenalin virker 10-50 gange stærkere på β2-adrenerge receptorer (Lands et al., 1967). Selektive blokkere af β1- og β2-adrenerge receptorer er blevet udviklet (kapitel 10). Derefter blev der isoleret et gen, der koder for den tredje undertype af β-adrenerge receptorer, β3 (Emorine et al., 1989; Granneman et al., 1993). Da β3-adrenerge receptorer er ca. 10 gange mere følsomme overfor noradrenalin end over for adrenalin og relativt resistente over for virkningen af ​​blokkerere, såsom propranolol, kan de være ansvarlige for atypiske reaktioner af nogle organer og væv over for catecholaminer. Sådanne væv indbefatter især fedtvæv. Samtidig er β3-adrenerge receptors rolle i reguleringen af ​​lipolyse hos mennesker endnu ikke klar (Rosenbaum et al., 1993; Kriefctal., 1993; Lonnqvist et al., 1993). Der er en hypotese om, at en disposition for fedme eller ikke-insulinafhængig diabetes mellitus i nogle befolkningsgrupper kan være forbundet med en polymorfisme af dette receptorgen (Arner og HofTstedt, 1999). Af interesse er muligheden for at anvende selektive β3-adrenerge blokkere til behandling af disse sygdomme (Weyeretal., 1999).

Alfa-adrenerge receptorer klassificeres også i undertyper. Den første grund til denne underinddeling var beviset for, at noradrenalin og andre α-adrenostimulanter dramatisk kan undertrykke frigivelsen af ​​noradrenalin fra neuroner (Starke, 1987; se også fig. 6.4). Tværtimod fører nogle α-blokkere til en signifikant stigning i mængden af ​​noradrenalin frigivet under stimulering af de sympatiske nerver. Det viste sig, at denne mekanisme til undertrykkelse af frigivelsen af ​​noradrenalin i henhold til princippet om negativ feedback medieres af a-adrenerge receptorer, der adskiller sig i deres farmakologiske egenskaber fra dem, der er placeret på effektororganerne. Disse presynaptiske adrenerge receptorer blev navngivet a2, og de klassiske postsynaptiske adrenerge receptorer blev navngivet a (Langer, 1997). Clonidin og nogle andre adrenostimulerende midler har en stærkere virkning på de a2-adrenerge receptorer og fx phenylephrin og methoxamin på de a1-adrenerge receptorer. Der er få data om tilstedeværelsen af ​​presynaptiske α1-adrenerge receptorer i neuroner i det autonome nervesystem. På samme tid er α2-adrenerge receptorer blevet fundet i mange væv og på postsynaptiske strukturer og endda uden for synapser. Således fører aktivering af postsynaptiske a2-adrenerge receptorer i hjernen til et fald i sympatisk tone og bestemmer tilsyneladende i vid udstrækning den hypotensive effekt af clonidin og lignende lægemidler (kapitel 10). I denne henseende skal begrebet udelukkende presynaptiske a2-adrenerge receptorer og postsynaptiske a1-adrenerge receptorer betragtes som forældede (tabel 6.3).

Flere flere undergrupper er blevet identificeret ved molekylære kloningsmetoder inden for begge undertyper af a-adrenerge receptorer (Bylund, 1992). Fundet tre undergrupper af a, -adrenoreceptorer (a1A, a1B og a1D; tabel 6.5), der adskiller sig i farmakologiske egenskaber, struktur og distribution i kroppen. Samtidig er deres funktionelle egenskaber næppe blevet undersøgt. Blandt de a2-adrenerge receptorer blev der også skelnet mellem 3 undergrupper a2B og a2C; fanen. 6.5), forskellig i distribution i hjernen. Det er muligt, at mindst a2A-adrenerge receptorer kan spille rollen som presynaptiske autoreceptorer (Aantaa et al., 1995; Lakhlani et al., 1997).

Molekylært grundlag for adrenerge receptors funktion [rediger | rediger kode]

Tilsyneladende medieres reaktioner på aktivering af alle typer adrenerge receptorer af G-proteiner, som forårsager dannelsen af ​​anden messenger eller en ændring i permeabiliteten af ​​ionkanaler. Som diskuteret i kap. 2 inkluderer sådanne systemer 3 hovedproteinkomponenter - en receptor, et G-protein og et effektorenzym eller -kanal. De biokemiske konsekvenser af adrenerg receptoraktivering er stort set de samme som M-kolinerge receptorer (se ovenfor og tabel 6.4).

Strukturen af ​​adrenerge receptorer [rediger | rediger kode]

Adrenerge receptorer er en familie af beslægtede proteiner. Derudover ligner de strukturelt og funktionelt et stort antal andre G-proteinkoblede receptorer (Lefkowitz, 2000), fra M-kolinerge receptorer til fotoreceptorproteinet rhodopsin (kapitel 2). Undersøgelser af ligandbinding, anvendelse af specifikke mærker og målrettet mutagenese har vist, at konserverede transmembrane domæner er af central betydning for affiniteten af ​​receptorer til ligander (Strader et al., 1994; Hutchins, 1994). Tilsyneladende skaber de en slags lomme til liganden, der ligner den, der dannes af de transmembrane domæner af rhodopsin for retinalen kovalent bundet til den. I forskellige modeller er catecholaminer placeret i denne lomme enten parallelt (Strader et al., 1994) eller vinkelret (Hutchins, 1994) til membranoverfladen. Dekryptering af krystalstrukturen af ​​rhodopsin gjorde det muligt at bekræfte en række hypoteser om strukturen af ​​receptorer koblet til G-proteiner (Palczewski et al., 2000).

Beta-adrenerge receptorer [rediger | rediger kode]

Aminosyresekvensen for transmembrandomænerne (som udgør den formodede lomme for adrenalin og noradrenalin) af alle tre β-adrenerge receptorsubtyper var 60% ens. Metoden til styret mutagenese i den β2-adrenerge receptor afslørede aminosyrer, der interagerer med individuelle funktionelle grupper af catecholaminmolekyler.

Aktivering af alle β-adrenerge receptorer fører til en stigning i aktiviteten af ​​adenylatcyclase gennem Gs-proteinet (kapitel 2; Taussig og Gilman, 1995). På samme tid akkumuleres cAMP, proteinkinase A aktiveres, og adskillige cellulære proteiner phosphoryleres og aktiveres (se nedenfor). Derudover virker Gs-proteinet direkte på de langsomme calciumkanaler i overflademembranen i hjerteceller og skeletmuskler, hvilket øger sandsynligheden for deres åbning. Dette skaber en ekstra mulighed for regulering af disse organers funktion..

Proteinkinase A (cAMP-afhængig proteinkinase) betragtes generelt som det primære mål for cAMP. I en inaktiv form er det en tetramer af to regulatoriske (R) og to katalytiske (C) underenheder - Binding af cAMP til det fører til et 10.000-100.000 gange fald i affiniteten af ​​regulerende underenheder til katalytiske underenheder, løsrivelse af regulerende underenheder og aktivering af katalytiske underenheder (Francis og Corbin, 1994; Smith et al., 1999). Aktiv proteinkinase A phosphorylerer forskellige cellulære proteiner, hvilket fører til de virkninger, der er karakteristiske for aktivering af β-adrenerge receptorer. Efter ophør af virkningen af ​​proteinkinase A dephosphoryleres proteiner af phosphoproteinphosphataser. Specificiteten af ​​reaktioner katalyseret af proteinkinase A skyldes det faktum, at den er forbundet med visse områder af cellemembraner. Dette link medieres igen til de såkaldte ankerproteiner i proteinkinase A (Edwards og Scott, 2000).

Et typisk og velkendt eksempel på denne reaktionssekvens er aktivering af hepatisk phosphorylase. Dette enzym katalyserer den hastighedsbegrænsende reaktion af glycogenolyse - omdannelsen af ​​glucose til glucose-1-phosphat. Dens aktivering finder sted som følger: proteinkinase A phosphorylerer phosphorylasekinase, og som igen fosforylerer og derved aktiverer phosphorylase. Takket være denne kaskade af phosphoryleringsreaktioner opstår der en signifikant stigning i signalet: det er nok at aktivere kun et par β-adrenerge receptorer til at danne et stort antal aktive phosphorylasemolekyler på kort tid.

Samtidig med aktiveringen af ​​hepatisk phosphorylase phosphorylerer proteinkinase A og inaktiverer derved et andet enzym, glykogensyntetase. Dette enzym katalyserer overførslen af ​​glukoserester fra UDP-glukose til glykogen, og dets inaktivering ledsages af inhibering af dannelsen af ​​sidstnævnte. Således forbedrer cAMP ikke kun dannelsen af ​​glucose fra glykogen, men undertrykker også dens syntese; begge fører til mobilisering af glukose fra leveren.

Lignende reaktioner fører til aktivering af hormonfølsom lipase (triglyceridlipase) og mobilisering af frie fedtsyrer fra fedtvæv. Denne lipase phosphoryleres og aktiveres således af proteinkinase A. Således fører catecholaminer til frigivelse af yderligere substrater til oxidativ metabolisme.

I hjertet har aktivering af β-adrenerge receptorer positive inotrope og kronotrope virkninger. Når disse receptorer stimuleres i kardiomyocytter, øges koncentrationen af ​​cAMP, og phosphoryleringen af ​​proteiner, såsom troponin og phospholamban, forbedres. Dette kan påvirke både de intracellulære Ca3 + -strømme og virkningerne af denne ion. Derudover kan Gs-proteinet virke direkte på langsomme calciumkanaler, hvilket øger sandsynligheden for deres åbning..

Alfa-adrenerge receptorer [rediger | rediger kode]

Aminosyresekvensen for alle 6 undergrupper af α-adrenerge receptorer blev etableret baseret på strukturen af ​​tre gener af α1-adrenerge receptorer (α1A, α1B og a1D; Zhong og Miimeman, 1999) og tre gener af α2-adrenerge receptorer (aM, a2B og a2C; Bylund, 1992). Det viste sig, at denne sekvens er i overensstemmelse med det udbredte skema af receptorer med syv transmembrane domæner, koblet med G-proteiner. Selvom α-adrenerge receptorer ikke er så godt undersøgt som β-adrenerge receptorer, er deres struktur og dets forhold til ligandaffinitet og G-proteinaktivering generelt den samme som for β-adrenerge receptorer (se ovenfor) og andre receptorer koblet til G-proteiner (kap. 2). Aminosyresekvensen for transmembrandomænerne for alle tre undergrupper af a, -adrenerge receptorer og alle tre undergrupper for a2-adrenerge receptorer var 75% ens.

På samme tid ligner ar og a2-adrenerge receptorer ikke mere hinanden end a- og β-adrenerge receptorer (henholdsvis med 30 og 40%).

Alpha2-adrenerge receptorer. Som du kan se fra tabellen. 6.4 kan a2-adrenerge receptorer associeres med en række effektorer (Aantaa et al., 1995; Bylund, 1992). Den første af de opdagede virkninger af aktivering af disse receptorer var inhibering af adenylatcyclase. I nogle tilfælde observeres der tværtimod en stigning i aktiviteten af ​​dette enzym, medieret enten af ​​Py-underenhederne af G-proteinet eller ved svag direkte stimulering af Gs-proteinet. Den fysiologiske rolle af øget adenylatcyclaseaktivitet er ikke klar. Aktivering af a2-adrenerge receptorer fører til åbning af G-proteinafhængige kaliumkanaler og som følge heraf til hyperpolarisering. Aktivering af a2-adrenerge receptorer kan også ledsages af et fald i sandsynligheden for at åbne langsomme calciumkanaler; denne mekanisme medieres af G0-proteiner. Andre virkninger af aktivering af disse receptorer inkluderer en acceleration af Na + / H + -udveksling, en stigning i aktiviteten af ​​phospholipase Cp2 og dannelsen af ​​arachidonsyre, en stigning i hydrolysen af ​​phosphoinosytiler og en stigning i den intracellulære Ca-koncentration. Sidstnævnte mekanisme skyldes sammentrækning af glatte muskler under påvirkning af a2-adrenostimulanter. Derudover har det vist sig, at aktivering af a2-adrenoreceptorer kan føre til stimulering af mitogenaktiverede proteinkinaser tilsyneladende ved frigivelse af Py-komplekset fra G-proteiner, der er følsomme over for pertussis-toksin (Della Rocca et al., 1997; Richman og Regan, 1998 ). Denne og lignende mekanismer forårsager aktivering af tyrosinkinaser og hele den efterfølgende hændelseskæde (svarende til peptidreceptorer koblet til tyrosinkinaser). Så a2-adrenerge receptorer kan udløse adskillige systemer for intracellulær signaloverførsel, men den rolle, hver af dem spiller i konsekvenserne af aktivering af disse receptorer, er endnu ikke klar. Den vigtigste rolle i hæmning af frigivelsen af ​​noradrenalin fra sympatiske endelser og i et fald i den centrale sympatiske besked (hvilket fører til et fald i blodtrykket) spilles af a2A-adrenoreyeptorer (MacMillan et al., 1996; Docheity, 1998; Kable et al., 2000). Derudover medierer disse receptorer delvist den beroligende virkning af selektive a2-adrenostimulanter og deres evne til at reducere den krævede dosis inhalerede anæstetika (Lakhlani et al., 1997).

Alpha1-adrenerge receptorer. Disse receptorer er også forbundet med en række intracellulære signalmekanismer. Den vigtigste af dem er frigivelsen af ​​Ca2 * fra det endoplasmatiske retikulum til cytoplasmaet. Dette skyldes tilsyneladende aktiveringen af ​​phospholipase Cβ af Gq-proteinet. Til gengæld forårsager phospholipase Cβ hydrolyse af membranphosphoinositider med dannelsen af ​​to sekundære mediatorer, DAG og IF3. Sidstnævnte, der virker på den tilsvarende receptor, forårsager frigivelse af Ca fra det endoplasmatiske retikulum; DAH er en potent aktivator af proteinkinase C (Berridge, 1993), som desuden aktiveres af calcium. Ændringer i aktiviteten af ​​proteinkinaser - ikke kun proteinkinase C, men også for eksempel et antal Ca2 + -calmodulin-afhængige proteinkinaser (Dempsey et al., 2000; Braun og Schulmanm, 199S) - er en vigtig komponent i reaktionen på aktivering af a1-adrenerge receptorer. Således stimulerer al-adrenerge receptorer i nogle dyrearter mobilisering af glucose fra leveren; dette udføres for det første på grund af aktiveringen af ​​phosphorylase-kinase af det frigivne calcium og for det andet på grund af phosphorylering med proteinkinase C og som en konsekvens inaktivering af glykogensyntetase. Generelt fosforylerer proteinkinase C mange substrater, herunder membranproteiner, der danner ionkanaler, pumper og udvekslere (for eksempel Ca2 + -ATPase). Måske er disse mekanismer involveret i reguleringen af ​​ioniske permeabiliteter..

Stimulering af a1-adrenerge receptorer fører også til aktivering af phospholipase A2 og dannelsen af ​​arachidonsyre. Dens stofskifte langs cyklooxygenase- og lipoxygenaseveje ledsages af dannelsen af ​​henholdsvis prostaglandiner og leukotriener (kapitel 26). Alpha1-adrenostimulanter (inklusive adrenalin) forårsager en stigning i phospholipase A2-aktivitet i mange væv og cellekulturer, hvilket indikerer vigtigheden af ​​denne vej. Under virkningen af ​​phospholipase D dannes phosphatidsyre af lecithin (phosphatidylcholin). Sidstnævnte kan selv spille rollen som en anden mediator, der forårsager frigivelse af calcium fra det endoplasmatiske retikulum, men derudover bliver det til DAG. For nylig er det blevet vist, at phospholipase D tjener som anvendelsespunktet for ADP-ribosyleringsfaktor (ARF), hvilket betyder, at det kan spille en rolle i reguleringen af ​​intracellulær transport af makromolekyler. Endelig er der bevis for, at aktivering af a-adrenerge receptorer i glat muskulatur påvirker langsomme calciumkanaler gennem G-proteiner.

I de fleste glatte muskler forårsager en stigning i den intracellulære koncentration af Ca + et fald på grund af aktivering af calciumafhængige proteinkinaser, for eksempel Ca2 + -calmodulinafhængig kinase af myosin lette kæder (i glat muskulatur udløses sammentrækning nøjagtigt ved fosforylering af disse kæder; Stull et al., 1990). På den anden side fører en stigning i den intracellulære koncentration af Ca3 * efter aktivering af a1-adrenerge receptorer tværtimod til afslapning - som et resultat af åbningen af ​​Ca2 + -afhængige kaliumkanaler og hyperpolarisering (McDonald et al., 1994).

Som i tilfældet med a2-adrenerge receptorer er der tilstrækkelig dokumentation til at antage, at stimulering af al-adrenerge receptorer fører til aktivering af mitogenaktiverede og andre proteinkinaser (for eksempel phosphatidylinositol-3-kinase), der regulerer cellevækst og spredning (Dorn og Brown, 1999; Gutkind, 1998). Så langvarig stimulering af disse receptorer forbedrer væksten af ​​kardiomyocytter og vaskulære glatte muskler..

Lokalisering af adrenerge receptorer [rediger | rediger kode]

Presynaptiske a2- og β2-adrenerge receptorer spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​frigivelsen af ​​noradrenalin fra sympatiske terminaler. Derudover kan presynaptiske a2-adrenerge receptorer undertrykke frigivelsen af ​​andre mediatorer fra centrale og perifere neuroner. Postsynaptiske a2- og β2-adrenerge receptorer findes på mange typer neuroner i hjernen. Ved periferien findes postsynaptiske a2-adrenerge receptorer på glatte muskler i kar og andre organer (aktivering af disse receptorer fører til sammentrækning af glatte muskler), lipocytter og sekretoriske epitelceller (i tarmen, nyrerne og de endokrine kirtler). Postsynaptiske β2-adrenerge receptorer er til stede i det fungerende myokardium (deres aktivering ledsages af en positiv inotrop effekt) på de glatte muskler i blodkar og andre organer (aktivering ledsages af afslapning). Både a2- og β2-adrenerge receptorer er ofte placeret i områder fjernt fra de adrenerge ender. Oftest findes sådanne ekstrasynaptiske receptorer på vaskulære glatte muskler og blodlegemer (blodplader og leukocytter); de kan primært aktiveres af blodkatekolaminer (adrenalin).

Postsynaptiske a1- og β1-adrenerge receptorer er tværtimod i perifere organer normalt placeret direkte i regionen af ​​adrenerge ender og aktiveres derfor hovedsageligt af en mediator frigivet fra disse ender. De er også rigelige i pattedyrets hjerne..

Fordelingen af ​​individuelle undergrupper af a1- og a2-adrenerge receptorer (se ovenfor) forstås ikke fuldt ud. Ved hjælp af fluorescerende in situ-hybridisering til påvisning af RNA-receptorer og anvendelse af antistoffer, der er specifikke for individuelle undergrupper af receptorer, blev det vist, at a2A-adrenerge receptorer i hjernen kan være både presynaptiske og postsynaptiske. Disse og andre data antyder, at receptorer i denne undergruppe spiller rollen som presynaptiske autoreceptorer i centrale adrenerge neuroner (Aantaa et al., 199S; Lakhlani et al., 1997). Ved lignende metoder blev det fundet, at α1A-adrenerge receptorer dominerer i de glatte muskler i prostata (Walden et al., 1997).

Desensibilisering [rediger | rediger kode]

Den langvarige virkning af catecholaminer på vævet ledsages af et gradvist fald i reaktionen på dem. Dette fænomen, kaldet afhængighed, ildfasthed, takyphylaxis og desensibilisering, begrænser varigheden og effektiviteten af ​​catecholaminer og lignende stoffer markant (kapitel 2). Desensibilisering er bredt kendt, men dens mekanismer forstås ikke fuldt ud. De er blevet undersøgt i detaljer på eksemplet med β-adrenerge receptorer, hvis aktivering fører til dannelsen af ​​cAMP.

Der er tegn på, at størrelsen af ​​vævsrespons på catecholaminer er reguleret på forskellige niveauer, herunder receptorer, G-proteiner, adenylatcyclase og phosphodiesterase. Således kan desensibilisering skyldes forskellige mekanismer; følgelig kan det manifestere sig på forskellige måder. Nogle gange (især med ændringer på receptorniveau) vedrører det kun β-adrenostimulanter. Dette er den såkaldte homologe desensibilisering. I andre tilfælde reduceres responsen på mange stoffer, der forbedrer den receptorkoblede cAMP-syntese, som reaktion på virkningen af ​​β-adrenostimulanten. Denne desensibilisering kaldes heterolog; det kan også være forårsaget af ændringer på receptorniveau, men det kan også påvirke andre faser af den intracellulære signalkaskade.

En af de vigtigste mekanismer til hurtig regulering af β-adrenerge receptors funktion er phosphorylering af disse receptorer, når de stimuleres af en ligand. Som et resultat falder receptors følsomhed over for catecholaminer. Denne phosphorylering kan skyldes forskellige proteinkinaser, men dens konsekvenser er de samme - bindingen af ​​receptoren til Gs-proteinet er frakoblet, og som følge heraf falder aktiveringen af ​​adenylatcyclase..

Heterolog desensibilisering [rediger | rediger kode]

En af proteinkinaser, der phosphorylerer G-proteinkoblede receptorer, er proteinkinase A. Som allerede nævnt aktiveres den med cAMP, der produceres af adenylatcyclase; sidstnævnte aktiveres igen ved stimulering af β-adrenerge receptorer. Proteinkinase A tilvejebringer således negativ feedback: som reaktion på stimulation phospharyleres β-adrenerge receptorer og desensibiliseres (Hausdorff et al., 1990). Det er blevet vist, at phosphorylering af β2-adrenerge receptorer forekommer i det distale område af den tredje intracellulære sløjfe og i det proximale område af det intracellulære (C-terminale) domæne (fig. 6.6). Heterolog desensibilisering skyldes phosphorylering af den tredje intracellulære loop-region (Clark et al., 1989). Dette ændrer tilsyneladende konformationen af ​​receptoren og forstyrrer som følge heraf dens forbindelse med Gs-proteinet.

Beskrivelse til fig. 6.6. Steder for β2-adrenoreceptorphosphorylering. På den ekstracellulære side broer den formodede disulfid mellem to ekstracellulære sløjfer, og i området for det ekstracellulære (N-terminale) domæne vises to karakteristiske steder for asparaginsyreglycosylering (PR). På den cytoplasmatiske side vises phosphoryleringsstederne med proteinkinase A og kinase P-adrenerge receptorer. Fosforylering af det intracellulære (C-terminale) domæne af kinasen af ​​p-adrenerge receptorer fører til forbindelsen med p-arrestin-receptoren og afbrydelse af binding af receptoren til G-proteinet. Denne mekanisme ligger til grund for homolog desensibilisering, mens phosphorylering med proteinkinase A fører til heterolog desensibilisering (se tekst). Zigzag-figuren viser palmitoylgruppen kovalent bundet i den p2-adrenerge receptor med Cis341. CBA - kinase af β-adrenoreceptorer, PKA - proteinkinase A. Collins et al., 1992.

Homolog desensibilisering [rediger | rediger kode]

En speciel proteinkinase, β-adrenerg receptorkinase, phosphorylerer kun disse receptorer og kun når et stimulerende middel er forbundet med dem (Benovic et al., 1986). Det viste sig, at det tilhører en familie af mindst seks receptorkinaser koblet til G-proteiner. Disse kinaser, der danner G-proteinkoblede receptorkinaser (GRK) -familien, phosphorylerer og regulerer derved funktionen af ​​adskillige receptorer i denne familie. Da kinaserne i GRK-familien kun virker på aktiverede receptorer associeret med stimulanser, tilvejebringer de homolog - ligandspecifik - desensibilisering. Strukturen af ​​alle kinaser i GRK-familien er ens (Krupnick og Benovic, 1998; Pitcher et al., 1998). Et eksempel på sådanne kinaser er GRK1-kinasen, tidligere kaldet rhodopsinkinase. Dette enzym regulerer funktionen af ​​fotoreceptorproteinet rhodopsin. Kinase GRK1 findes overvejende i stænger og kegler, og for eksempel findes GRK2-kinase i en lang række celler. For ægte dovenskab er GRKI-kinase den eneste kinase i denne familie, for hvilket der er etableret et substrat (rhodopsin); for resten af ​​kinaserne i GRK-familien blev der ikke fundet nogen klar sammenhæng med den ene eller den anden receptor. Β-adrenoreceptorerne aktiveret af stimulanter interagerer med Gs-proteinet og forårsager dets opløsning i underenhed a og Py-komplekset (kapitel 2). Sidstnævnte forbliver fikseret på cellemembranen ved hjælp af en lipid (geranyl-geranyl) rest og på samme tid fremmer tilsyneladende binding til membranen af ​​β-adrenerg receptorkinase (GRK I kinase) eller stabiliserer denne binding. Dette sikrer phosphorylering af den stimulant-koblede og aktiverede β-adrenerge receptor, som forekommer i regionen med flere serinrester nær det C-terminale fragment (fig. 6.6).

Domænet, der binder Ru-komplekset, er også til stede i GRK3-kinasen. Kinaser GRK4 og GRK6 indeholder en palmitinsyrerest, og kinase GRK5 indeholder to vigtige phospholipidbindende domæner (Krupnick og Benovic, 1998). Kinaser fra GRK-familien phosphorylerer mange andre G-proteinkoblede receptorer (inklusive a1A- og a2A-adrenerge receptorer, thrombinreceptorer, angiotensinreceptorer) og nogle andre proteiner. Inhibitorer af GRK-familiekinaser kan reducere sværhedsgraden af ​​desensibilisering, og overekspression af GRK-familiekinaser i kardiomyocytter reducerer deres respons på β-adrenostimulanter (Koch et al., 1995). Interessant er et fald i dette respons almindeligt ved hjertesvigt, og der er tegn på, at sådanne patienter har øget ekspression af GRK-familiekinaser i myokardiet (Lingerer et al. 1993).

Mens phosphorylering af den G-proteinkoblede receptor med proteinkinase A direkte fører til desensibilisering, er phosphorylering i sig selv af GRK-familiekinaser åbenlyst utilstrækkelig. Det antages, at en anden reaktion skal forekomme, hvor et bestemt protein kombineres med en phosphoryleret receptor og ved allosterisk modifikation blokerer dets interaktion med G-proteinet. Faktisk taler vi om en hel familie af proteiner, der virker på samme måde ved mange receptorer (Krupnick og Benovic, 1998; Lefkowitz, 1998). I tilfælde af G-proteinkoblede receptorer kaldes dette protein p-arrestin (fra engelsk arrest - at tilbageholde, stoppe), og i tilfælde af fotoreceptorceller simpelthen arrestin. Phosphorylering af receptoren fremskynder dramatisk dens binding til arrestiner. Denne binding spiller en kritisk rolle i reguleringen af ​​cellulære reaktioner på receptoraktivering..

Derudover forårsager virkningen på receptorer af stimulanter et hurtigt (inden for få minutter) reversibel internalisering af receptorer og et langsommere (inden for timer) fald i deres antal. Betydningen af ​​internalisering er ikke helt klar. Der er bevis for, at det spiller en rolle i nogle (Daaka et al., 1998), men ikke i alle tilfælde af stimulering af mitogenaktiverede proteinkinaser som reaktion på aktivering af G-proteinkoblede receptorer (Schramm og Limbird, 1999; Pierce et al. 2000). Fra et kvantitativt synspunkt kan værdien af ​​internalisering til desensibilisering være lille, især fordi der i mange celler på stadierne mellem aktivering af den β-adrenerge receptor og de endelige reaktioner af effektorproteiner opstår en signifikant stigning i signalet. Ikke desto mindre er der tegn på, at receptorer under internalisering kan dephosphoryleres og gendannes til deres følsomhed over for stimulanser. Et fald i antallet af receptorer fører til langvarig desensibilisering. Der er ingen tvivl om, at det medieres af flere mekanismer, herunder ændringer i receptors omsætningshastighed, transkription af deres gener og stabiliteten af ​​deres mRNA. Disse processer er komplekse og forstås ikke fuldt ud (Collins et al., 1992).

Der er tegn på internalisering og et fald i antallet af a2-adrenerge receptorer, selv om disse processer er meget forskellige for forskellige undergrupper (Saunders og Limbird, 1999; Heck og Bylund, 1998). Derudover har en række undersøgelser fundet internalisering og fosforylering efter aktivering af de stimulerende og α-adrenerge receptorer (Wang et al., 1997; Diviani et al., 1997; Garcia-Sainz et al., 2000).

Fødevarer med lavt kaliumindhold til hyperkaliæmi

Blodkomponenter. Blodplader er normen hos kvinder