Farmakologisk gruppe - Angiotensin II-receptorantagonister (AT1-undertype)

Undergruppemedicin er ekskluderet. Aktiver

Beskrivelse

Angiotensin II-receptorantagonister eller AT-blokkere1-receptorer - en af ​​de nye grupper af antihypertensive stoffer. Det kombinerer lægemidler, der modulerer funktionen af ​​renin-angiotensin-aldosteron-systemet (RAAS) gennem interaktion med angiotensinreceptorer.

RAAS spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​blodtryk, patogenese af arteriel hypertension og kronisk hjertesvigt (CHF) samt en række andre sygdomme. Angiotensiner (fra angio-vaskulær og tensio-spænding) er peptider dannet i kroppen fra angiotensinogen, som er et glykoprotein (alfa2-globulin) af blodplasma, syntetiseret i leveren. Under indflydelse af renin (et enzym dannet i det juxtaglomerulære apparat i nyrerne) hydrolyseres angiotensinogenpolypeptidet, som ikke har nogen trykaktivitet, og danner angiotensin I, et biologisk inaktivt decapeptid, der let kan udsættes for yderligere transformationer. Under virkningen af ​​det angiotensinkonverterende enzym (ACE), der dannes i lungerne, omdannes angiotensin I til et octapeptid - angiotensin II, som er en meget aktiv endogen pressorforbindelse.

Angiotensin II er RAAS's vigtigste effektorpeptid. Det har en stærk vasokonstriktoreffekt, øger OPSS, forårsager en hurtig stigning i blodtrykket. Derudover stimulerer det udskillelsen af ​​aldosteron, og i høje koncentrationer øger det udskillelsen af ​​antidiuretisk hormon (øget natrium- og vandreabsorption, hypervolæmi) og forårsager sympatisk aktivering. Alle disse effekter bidrager til udviklingen af ​​hypertension..

Angiotensin II metaboliseres hurtigt (halveringstid - 12 minutter) med deltagelse af aminopeptidase A med dannelsen af ​​angiotensin III og derefter under påvirkning af aminopeptidase N - angiotensin IV, som har biologisk aktivitet. Angiotensin III stimulerer produktionen af ​​aldosteron i binyrerne, har en positiv inotrop aktivitet. Angiotensin IV, formodentlig involveret i reguleringen af ​​hæmostase.

Det er kendt, at ud over RAAS af systemisk blodgennemstrømning, hvis aktivering fører til kortvarige virkninger (inklusive såsom vasokonstriktion, forhøjet blodtryk, sekretion af aldosteron), er der lokal (væv) RAAS i forskellige organer og væv, inkl. i hjertet, nyrerne, hjernen, blodkarrene. Den øgede aktivitet af væv RAAS bestemmer de langsigtede virkninger af angiotensin II, som manifesteres ved strukturelle og funktionelle ændringer i målorganer og fører til udvikling af patologiske processer såsom myokardiehypertrofi, myofibrose, aterosklerotiske læsioner i hjerneskibe, nyreskader osv..

Det er nu vist, at der hos mennesker ud over den ACE-afhængige vej til omdannelse af angiotensin I til angiotensin II er der alternative veje, der involverer chymaser, cathepsin G, tonin og andre serinproteaser. Chymaser eller chymotrypsin-lignende proteaser er glycoproteiner med en molekylvægt på ca. 30.000. Chymaser har en høj specificitet for angiotensin I. I forskellige organer og væv er enten ACE-afhængige eller alternative veje for dannelse af angiotensin II fremherskende. Således blev der i vævet i det humane myokardium fundet hjerteserinprotease, dets DNA og mRNA. Desuden er den største mængde af dette enzym indeholdt i venstre ventrikulære myokardium, hvor chymasevejen tegner sig for mere end 80%. Kemaseafhængig dannelse af angiotensin II hersker i myokardieinterstitium, adventitia og vaskulære medier, mens ACE-afhængig - i blodplasma.

Angiotensin II kan også dannes direkte fra angiotensinogen ved reaktioner katalyseret af vævsplasminogenaktivator, tonin, cathepsin G osv..

Det antages, at aktivering af alternative veje til dannelse af angiotensin II spiller en vigtig rolle i processerne til kardiovaskulær ombygning..

Fysiologiske virkninger af angiotensin II, som andre biologisk aktive angiotensiner, realiseres på celleniveau gennem specifikke angiotensinreceptorer.

Til dato er eksistensen af ​​flere undertyper af angiotensinreceptorer blevet fastslået: AT1, PÅ2, PÅ3 og AT4 og osv.

Hos mennesker er to undertyper af membranbundne, G-proteinkoblede angiotensin II-receptorer blevet identificeret og mest fuldt undersøgt - undertyper af AT1 og AT2.

1-receptorer er lokaliseret i forskellige organer og væv, hovedsageligt i glatte muskler i blodkar, hjerte, lever, binyrebark, nyrer, lunger, i nogle områder af hjernen.

De fleste af de fysiologiske virkninger af angiotensin II, herunder de ugunstige, medieres af AT1-receptorer:

- arteriel vasokonstriktion, inkl. vasokonstriktion af arteriolerne i renal glomeruli (især efferenten), øget hydraulisk tryk i renal glomeruli,

- øget natriumreabsorption i de proximale nyretubuli,

- sekretion af aldosteron fra binyrebarken,

- sekretion af vasopressin, endothelin-1,

- øget frigivelse af noradrenalin fra sympatiske nerveender, aktivering af det sympatiske binyresystem,

- spredning af vaskulære glatte muskelceller, intimal hyperplasi, kardiomyocythypertrofi, stimulering af vaskulære og hjerteomdannelsesprocesser.

I arteriel hypertension på baggrund af overdreven aktivering af RAAS, AT-medieret1-receptoreffekter af angiotensin II bidrager direkte eller indirekte til en stigning i blodtrykket. Derudover ledsages stimuleringen af ​​disse receptorer af den skadelige virkning af angiotensin II på det kardiovaskulære system, herunder udvikling af myokardiehypertrofi, fortykkelse af arterievæggene osv..

AT-medieret virkning af angiotensin II2-receptorer er kun blevet opdaget i de senere år.

Et stort antal AT2-receptorer findes i fostrets væv (inklusive hjernen). I den postnatale periode er antallet af AT2-receptorer i humant væv falder. Eksperimentelle undersøgelser, især hos mus, hvor genet, der koder for AT, blev forstyrret2-receptorer, antyder deres deltagelse i vækst- og modningsprocesser, herunder celleproliferation og differentiering, udvikling af embryonale væv såvel som dannelsen af ​​udforskende adfærd.

2-receptorer findes i hjertet, blodkar, binyrerne, nyrerne, nogle områder af hjernen, reproduktive organer, inkl. i livmoderen, forstærket æggestokkene såvel som i hudens sår. Det blev vist, at antallet af AT2-receptorer kan øges med vævsskade (inklusive blodkar), hjerteinfarkt, hjertesvigt. Det antages, at disse receptorer kan være involveret i processerne med vævsregenerering og programmeret celledød (apoptose).

Nylige undersøgelser viser, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II medieret af AT2-receptorer, modsat virkningerne forårsaget af AT-excitation1-receptorer og er relativt svagt udtrykt. AT-stimulering2-receptorer ledsaget af vasodilatation, hæmning af cellevækst, inkl. undertrykkelse af celleproliferation (endotel- og glatte muskelceller i vaskulærvæggen, fibroblaster osv.), hæmning af kardiomyocythypertrofi.

Den fysiologiske rolle af type II angiotensin II receptorer (AT2) hos mennesker, og deres forhold til kardiovaskulær homeostase forstås i øjeblikket ikke fuldt ud.

Meget selektive AT-antagonister er blevet syntetiseret2-receptorer (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), der anvendes i eksperimentelle studier af RAAS.

Andre angiotensinreceptorer og deres rolle hos mennesker og dyr er dårligt forstået..

AT-undertyper blev isoleret fra mesangium-cellekulturen fra rotter1-receptorer - AT1a og AT1b, forskellig affinitet for peptidagonister af angiotensin II (disse undertyper blev ikke fundet hos mennesker). AT isoleret fra placenta hos rotter1s-en undertype af receptorer, hvis fysiologiske rolle endnu ikke er klar.

3-receptorer med affinitet for angiotensin II findes på neuronernes membraner, deres funktion er ukendt. PÅ4-receptorer findes på endotelceller. Ved at interagere med disse receptorer stimulerer angiotensin IV frigivelsen af ​​type 1 plasminogenaktivatorinhibitor fra endotelet. PÅ4-receptorer findes også på membraner i neuroner, inkl. i hypothalamus, formodentlig i hjernen, formidler de kognitive funktioner. Tropicitet til AT4-receptorer har foruden angiotensin IV også angiotensin III.

Langvarige undersøgelser af RAAS afslørede ikke kun vigtigheden af ​​dette system i reguleringen af ​​homeostase i udviklingen af ​​kardiovaskulær patologi, effekten på målorganernes funktioner, blandt hvilke de vigtigste er hjertet, blodkar, nyrer og hjerne, men førte også til oprettelse af medicin, målrettet handler på individuelle links i RAAS.

Det videnskabelige grundlag for oprettelsen af ​​lægemidler, der virker ved at blokere angiotensinreceptorer, var studiet af angiotensin II-hæmmere. Eksperimentelle undersøgelser viser, at angiotensin II-antagonister, der er i stand til at blokere dets dannelse eller virkning og dermed reducere aktiviteten af ​​RAAS, er hæmmere af dannelsen af ​​angiotensinogen, hæmmere af reninsyntese, hæmmere af dannelsen eller aktiviteten af ​​ACE, antistoffer, antagonister af angiotensinreceptorer, herunder syntetiske, ikke-peptidforbindelser specifikt blokerende antistoffer1-receptorer osv..

Den første blokker af angiotensin II-receptorer, der blev introduceret i terapeutisk praksis i 1971, var saralazin, en peptidforbindelse, der ligner sin struktur og angiotensin II. Saralazin blokerede presseeffekten af ​​angiotensin II og sænkede tonen i perifere kar, nedsatte indholdet af aldosteron i plasma og sænkede blodtrykket. Men i midten af ​​70'erne viste erfaringen med at bruge saralazin, at det har egenskaberne af en delvis agonist og i nogle tilfælde giver en dårligt forudsigelig virkning (i form af overdreven hypotension eller hypertension). Samtidig manifesteredes en god hypotensiv virkning under tilstande forbundet med et højt niveau af renin, mens det på baggrund af et lavt niveau af angiotensin II eller med en hurtig injektion af blodtryk steget. På grund af tilstedeværelsen af ​​agonistiske egenskaber såvel som på grund af kompleksiteten af ​​syntesen og behovet for parenteral administration modtog saralazin ikke bred praktisk anvendelse.

I de tidlige 90'ere blev den første ikke-peptidselektive AT-antagonist syntetiseret1-receptor, effektiv ved indtagelse oralt - losartan, som har fået praktisk anvendelse som et antihypertensivt middel.

I øjeblikket anvendes adskillige syntetiske ikke-peptidselektive antistoffer eller gennemgår kliniske forsøg i verdensmedicinsk praksis.1-blokkere - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan og tazosartan er endnu ikke registreret i Rusland).

Der er flere klassifikationer af angiotensin II-receptorantagonister: efter kemisk struktur, farmakokinetiske egenskaber, binding til receptorer osv..

Ved kemisk struktur, ikke-peptid AT-blokkere1-receptorer kan opdeles i 3 hovedgrupper:

- biphenylderivater af tetrazol: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- biphenyl ikke-tetrazolforbindelser - telmisartan;

- ikke-phenyl, ikke-tetrazolforbindelser - eprosartan.

Ved tilstedeværelsen af ​​farmakologisk aktivitet, AT-blokkere1-receptorer er opdelt i aktive doseringsformer og prolægemidler. Så valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan har selv farmakologisk aktivitet, mens candesartan cilexetil først bliver aktiv efter metaboliske transformationer i leveren.

Derudover har AT1-blokkere varierer afhængigt af tilstedeværelsen eller fraværet af aktive metabolitter. Aktive metabolitter findes i losartan og tazosartan. For eksempel har den aktive metabolit af losartan, EXP-3174, en stærkere og længerevarende virkning end losartan (med hensyn til farmakologisk aktivitet overstiger EXP-3174 losartan med 10-40 gange).

Ved mekanismen for binding til receptorer, AT-blokkere1-receptorer (såvel som deres aktive metabolitter) er opdelt i konkurrerende og ikke-konkurrerende angiotensin II-antagonister. Således binder losartan og eprosartan reversibelt til AT1-receptorer og er konkurrerende antagonister (dvs. under visse betingelser, for eksempel med en stigning i niveauet af angiotensin II som reaktion på et fald i BCC, kan de fortrænges fra bindingsstederne), mens valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan såvel som den aktive metabolit af losartan EXP -3174 fungerer som ikke-konkurrerende antagonister og binder irreversibelt til receptorer.

Den farmakologiske virkning af lægemidlerne i denne gruppe skyldes eliminering af de kardiovaskulære virkninger af angiotensin II, inkl. vasopressor.

Det antages, at den antihypertensive virkning og andre farmakologiske virkninger af angiotensin II-receptorantagonister realiseres på flere måder (en direkte og flere indirekte).

Den vigtigste virkningsmekanisme for lægemidler i denne gruppe er forbundet med blokaden af ​​AT1-receptorer. Alle er meget selektive AT-antagonister.1-receptorer. Det blev vist, at deres tilhørsforhold til AT1- overstiger AT2-receptorer tusind gange: for losartan og eprosartan mere end 1.000 gange, telmisartan - mere end 3 tusind gange, irbesartan - 8,5 tusind gange, aktiv metabolit af losartan EXP-3174 og candesartan - 10 tusind gange, olmesartan - 12 gange, 5 tusind, valsartan - 20 tusind gange.

AT blokade1-receptorer forhindrer udviklingen af ​​virkningerne af angiotensin II, medieret af disse receptorer, hvilket forhindrer den ugunstige virkning af angiotensin II på vaskulær tone og ledsages af et fald i forhøjet blodtryk. Langvarig brug af disse lægemidler fører til en svækkelse af de proliferative virkninger af angiotensin II på vaskulære glatte muskelceller, mesangialceller, fibroblaster, et fald i kardiomyocythypertrofi osv..

Det vides, at AT1-receptorerne til cellerne i det juxtaglomerulære apparat i nyrerne er involveret i reguleringen af ​​reninfrigivelse (ifølge princippet om negativ feedback). AT blokade1-receptorer forårsager en kompenserende stigning i reninaktivitet, en stigning i produktionen af ​​angiotensin I, angiotensin II osv..

Under forhold med et øget indhold af angiotensin II på baggrund af AT-blokade1-receptorer manifesteres de beskyttende egenskaber af dette peptid, som realiseres gennem stimulering af AT2-receptorer og udtrykt i vasodilatation, nedsættelse af proliferative processer osv..

Derudover opstår dannelsen af ​​angiotensin- (1-7) på baggrund af et øget niveau af angiotensiner I og II. Angiotensin- (1–7) dannes af angiotensin I under påvirkning af neutral endopeptidase og fra angiotensin II under påvirkning af prolylendopeptidase og er et andet effektorpeptid i RAAS, som har vasodilaterende og natriuretiske virkninger. Virkningerne af angiotensin- (1-7) medieres gennem det såkaldte, endnu ikke identificerede, ATx receptorer.

Nylige undersøgelser af endoteldysfunktion ved hypertension antyder, at de kardiovaskulære virkninger af angiotensinreceptorblokkere også kan være forbundet med endotelmodulering og virkninger på produktion af nitrogenoxid (NO). De opnåede eksperimentelle data og resultaterne af individuelle kliniske studier er ret modstridende. Måske på baggrund af AT-blokaden1-receptorer, øger endotelafhængig syntese og frigivelse af nitrogenoxid, hvilket bidrager til vasodilatation, et fald i blodpladeaggregering og et fald i celleproliferation.

Således er den specifikke blokade af AT1-receptorer muliggør en udtalt antihypertensiv og organobeskyttende virkning. På baggrund af AT-blokaden1-receptorer, hæmmes den negative virkning af angiotensin II (og angiotensin III, som har en affinitet for angiotensin II-receptorer) på det kardiovaskulære system, og sandsynligvis manifesteres dets beskyttende virkning (ved at stimulere AT2-receptorer), og virkningen af ​​angiotensin- (1-7) udvikler sig ved at stimulere ATx -receptorer. Alle disse virkninger bidrager til vasodilatation og svækkelse af den proliferative virkning af angiotensin II på vaskulære celler og hjerteceller..

AT-antagonister1-receptorer kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren og hæmme aktiviteten af ​​mediatorprocesser i det sympatiske nervesystem. Blokering af presynaptiske AT'er1-receptorer af sympatiske neuroner i centralnervesystemet, hæmmer de frigivelsen af ​​noradrenalin og reducerer stimuleringen af ​​vaskulære glatte muskler adrenerge receptorer, hvilket fører til vasodilatation. Eksperimentelle undersøgelser viser, at denne yderligere mekanisme til vasodilaterende virkning er mere karakteristisk for eprosartan. Data om virkningen af ​​losartan, irbesartan, valsartan osv. På det sympatiske nervesystem (som manifesterede sig i doser, der overstiger terapeutiske) er meget modstridende..

Alle AT-receptorblokkere1 handle gradvist udvikler den antihypertensive effekt jævnt inden for flere timer efter at have taget en enkelt dosis og varer op til 24 timer. Ved regelmæssig brug opnås en udtalt terapeutisk virkning normalt efter 2-4 ugers (op til 6 uger) behandling.

Funktioner af farmakokinetikken for denne gruppe lægemidler gør deres brug af patienter praktisk. Disse lægemidler kan tages med eller uden mad. En enkelt dosis er nok til at give en god hypotensiv effekt i løbet af dagen. De er lige så effektive til patienter af forskellig køn og alder, inklusive patienter over 65 år.

Kliniske undersøgelser viser, at alle angiotensinreceptorblokkere har en høj antihypertensiv og udtalt organobeskyttende virkning, god tolerance. Dette gør det muligt for dem at blive brugt sammen med andre antihypertensive stoffer til behandling af patienter med kardiovaskulær patologi..

Den vigtigste indikation for den kliniske anvendelse af angiotensin II-receptorblokkere er behandlingen af ​​arteriel hypertension af varierende sværhedsgrad. Mulig monoterapi (mod mild arteriel hypertension) eller i kombination med andre antihypertensive lægemidler (mod moderate og svære former).

I øjeblikket foretrækkes kombinationsterapi ifølge anbefalingerne fra WHO / IOG (International Society for Hypertension). Den mest rationelle for angiotensin II-receptorantagonister er deres kombination med thiaziddiuretika. Tilsætningen af ​​et diuretikum ved lave doser (f.eks. 12,5 mg hydrochlorthiazid) kan forbedre effektiviteten af ​​behandlingen, som det fremgår af resultaterne af randomiserede multicenterforsøg. Der er oprettet præparater, der inkluderer denne kombination - Gizaar (losartan + hydrochlorthiazid), Co-diovan (valsartan + hydrochlorthiazid), Coaprovel (irbesartan + hydrochlorthiazid), Atakand Plus (candesartan + hydrochlorthiazid) (telicardis + hydrochlorthiazid) (telicardis Plus.

En række multicenterundersøgelser (ELITE, ELITE II, Val-HeFT osv.) Har vist effektiviteten af ​​brugen af ​​nogle AT-antagonister1-receptorer i CHF. Resultaterne af disse undersøgelser er tvetydige, men generelt indikerer de høj effektivitet og bedre tolerance (sammenlignet med ACE-hæmmere).

Resultaterne af eksperimentelle og kliniske undersøgelser indikerer, at AT-receptorblokkere1-undertype forhindrer ikke kun processerne med kardiovaskulær remodeling, men forårsager også den omvendte udvikling af venstre ventrikelhypertrofi (LVH). Navnlig blev det vist, at patienter med langvarig behandling med losartan havde en tendens til et fald i størrelsen af ​​venstre ventrikel under systol og diastol, en stigning i myokardie-kontraktilitet. Regression af LVH blev observeret ved langvarig brug af valsartan og eprosartan hos patienter med arteriel hypertension. Nogle receptorblokkere af AT-undertypen1 fundet evnen til at forbedre nyrefunktionen, inkl. med diabetisk nefropati samt indikatorer for central hæmodynamik i CHF. Indtil videre er kliniske observationer med hensyn til effekten af ​​disse stoffer på målorganer få, men forskning på dette område fortsætter aktivt..

Kontraindikationer for brugen af ​​angiotensin AT-blokkere1-receptorer er individuel overfølsomhed, graviditet, amning.

De data, der er opnået i dyreforsøg, indikerer, at agenser, der har en direkte virkning på RAAS, kan forårsage skade på fosteret, fostrets og den nyfødtes død. Særligt farlig er virkningen på fosteret i II og III trimester af graviditeten, fordi mulig udvikling af hypotension, hypoplasi i kraniet, anuri, nyresvigt og død hos fosteret. Direkte indikationer af udviklingen af ​​sådanne defekter, når man tager AT-blokkere1-der er ingen receptorer, men midlerne fra denne gruppe bør ikke bruges under graviditet, og hvis graviditet opdages under behandlingen, bør deres indtagelse afbrydes.

Der er ingen oplysninger om AT-blokkers evne1-receptorer trænger ind i modermælk hos kvinder. I eksperimenter med dyr blev det imidlertid fundet, at de trænger ind i mælken hos diegivende rotter (betydelige koncentrationer af ikke kun stofferne selv, men også deres aktive metabolitter findes i mælken fra rotter). I denne henseende, AT-blokkere1-receptorer anvendes ikke hos ammende kvinder, og hvis terapi er nødvendig for moderen, stopper amning.

Du bør afstå fra at bruge disse stoffer i pædiatrisk praksis, da sikkerheden og effektiviteten af ​​deres brug hos børn ikke er fastlagt..

Til behandling med AT-antagonister1 angiotensinreceptorer, er der en række begrænsninger. Der skal udvises forsigtighed hos patienter med nedsat BCC og / eller hyponatræmi (under behandling med diuretika, begrænsning af saltindtag med diæt, diarré, opkastning) såvel som hos patienter i hæmodialyse, fordi udvikling af symptomatisk hypotension er mulig. Vurdering af forholdet mellem risiko og fordele er nødvendig hos patienter med renaskulær hypertension på grund af bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en ensom nyre. overdreven hæmning af RAAS i disse tilfælde øger risikoen for svær hypotension og nyresvigt. Det skal bruges med forsigtighed ved aorta- eller mitralstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. På baggrund af nedsat nyrefunktion er monitorering af serumkalium- og kreatininniveauer nødvendig. Ikke anbefalet til patienter med primær hyperaldosteronisme, fordi i dette tilfælde er lægemidler, der hæmmer RAAS, ineffektive. Der er utilstrækkelige data om anvendelse til patienter med svær leversygdom (for eksempel med skrumpelever).

Indtil videre rapporterede bivirkninger ved angiotensin II-receptorantagonister er normalt milde, forbigående og sjældent berettiget til ophør af behandlingen. Den samlede forekomst af bivirkninger er sammenlignelig med placebo, hvilket fremgår af resultaterne af placebokontrollerede studier. De mest almindelige bivirkninger er hovedpine, svimmelhed, generel svaghed osv. Angiotensinreceptorantagonister påvirker ikke metabolismen af ​​bradykinin, substans P, andre peptider og forårsager som følge heraf ikke tør hoste, som ofte opstår under behandling med ACE-hæmmere.

Når man tager lægemidler i denne gruppe, er der ingen effekt af hypotension af den første dosis, som opstår, når man tager ACE-hæmmere, og pludselig annullering ledsages ikke af udviklingen af ​​rebound hypertension.

Resultaterne af placebokontrollerede multicenterstudier viser høj effektivitet og god tolerance over for AT-antagonister1-angiotensin II-receptorer. Selvom deres anvendelse er begrænset af manglen på data om de langsigtede virkninger af deres anvendelse. Ifølge WHO / MTF-eksperter er det tilrådeligt at anvende dem til behandling af arteriel hypertension i tilfælde af intolerance over for ACE-hæmmere, især i tilfælde af indikation af hostehistorie forårsaget af ACE-hæmmere.

Talrige kliniske undersøgelser er i gang, inkl. og multicenter, dedikeret til undersøgelsen af ​​effektiviteten og sikkerheden ved brugen af ​​angiotensin II-receptorantagonister, deres virkning på dødelighed, varighed og livskvalitet hos patienter og i sammenligning med antihypertensive lægemidler og andre lægemidler til behandling af arteriel hypertension, kronisk hjertesvigt, åreforkalkning osv..

Liste over angiotensin 2-receptorantagonistlægemidler

Angiotensin 2-receptorblokkere eller sartaner er en farmakologisk gruppe lægemidler, der oftest anvendes inden for det medicinske område til behandling af hypertension og stabilisering af højt blodtryk. I de fleste tilfælde ordinerer læger angiotensin II-receptorblokkere til patienter i kombination med andre antihypertensive stoffer..

Handlingsmekanisme og terapeutiske virkninger

Virkningsmekanismen for angiotensinreceptorblokkere (ARB'er) er denne lægemiddelgruppes evne til at undertrykke aktivitetsgraden i renin-angiotensin-aldosteron-systemet, som er ansvarlig for blodvolumenet, der cirkulerer i menneskekroppen og blodtrykket..

Angiotensinreceptorantagonister er karakteriseret ved følgende terapeutiske virkninger:

  • Vasodilator handling;
  • Fald i niveauet af excitatorisk aktivitet i centralnervesystemet;
  • Forebyggelse af patologiske ændringer i den strukturelle struktur i hjertemusklen, vaskulære vægge;
  • Undertrykkelse af produktionsprocesserne for hormoner, renin, aldosteron, adrenalin, som bidrager til indsnævring af blodkar og en stigning i blodtrykket;
  • Nedsat vaskulær tone
  • Fald i indikatorer for hjertemuskelhypertrofi;
  • Forbedring af myokardiefunktionen.

Antagonister af angiotensin 2-receptorer hjælper med at undgå sådanne livstruende komplikationer, der er karakteristiske for hypertension som hjerteanfald, slagtilfælde, kronisk hjertesvigt, åreforkalkning. Har en gavnlig virkning på nyreapparatets tilstand og funktion.

ARB'er ordineres ofte til hypertensive patienter med intolerance over for ACE-hæmmere.

ARB-klassificering

Angiotensin 2-receptorinhibitorer adskiller sig med hensyn til farmakologisk aktivitet, strukturel struktur, egenskaber ved lægemiddelinteraktioner.

Der er en vis klassificering af denne gruppe lægemidler, præsenteret i form af en tabel..

Klassifikationens funktioner
Medicin navne
Mekanisme for farmakologisk interaktionIkke-konkurrencedygtig eller konkurrencedygtigOlmesartan, Eprosartan, Losartan, Telmisartan
Kemisk sammensætningIkke-heterocykliske forbindelser, ikke-phenyl- eller biphenyltetrazolderivaterValsartan, Candesartan, Ilbesartan, Losartan
Terapeutisk aktivitetsniveauAktive stoffer og prodrugsAzilsartan, Eprosartan, Olmesartan, Irbesartan

Metaboliske effekter

Præparationshæmmere af angiotensinreceptorer er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​urikosuriske egenskaber, der bidrager til den accelererede udskillelse af urinsyre fra patientens krop ved hjælp af nyreapparatet sammen med urin.

På grund af denne kvalitet øger ARB signifikant effektiviteten af ​​diuretika..

Følgende metaboliske virkninger er også karakteristiske for angiotensin 2-receptorantagonister:

  1. Antiinflammatoriske egenskaber;
  2. Fald i indikatorer for indholdet af fedtsyrer i kroppen
  3. Nedsat triglyceridniveauer.

Sartaner øger følsomheden af ​​perifere vævsstrukturer over for virkningerne af insulin på celleniveau, hvilket skyldes deres sympatolytiske egenskaber, ekspansion af blodkar.

Af denne grund anvendes denne gruppe lægemidler inden for det medicinske område for at forhindre diabetes mellitus og den videre udvikling af den patologiske proces..

Farmakokinetiske egenskaber ved lægemidler

Angiotensin-receptorblokkere har god biotilgængelighed, hurtig handling og langvarig antihypertensiv virkning. ARB'er har en direkte effekt på de regulerende systemer i menneskekroppen, som er ansvarlige for udvikling og progression af hjertesygdomme og en stigning i blodtrykket. Det anbefales at drikke tabletter en gang om dagen..

Den maksimale koncentration af aktive stoffer i blodet observeres efter en halv time til 4 timer fra det øjeblik, du tager medicinen.

De udskilles fra kroppen, hovedsageligt ved hjælp af leveren (i form af metabolitter) og delvist gennem nyreapparatet, hvorfor de er tilladt til brug af patienter med diagnosticeret nyrefunktion.

Halveringstiden, afhængigt af lægemiddeltypen, tager fra 5 timer til en dag..

Indikationer og kontraindikationer

Medicinske eksperter anbefaler, at patienter tager medicin - angiotensin II-receptorhæmmere i nærværelse af følgende kliniske indikationer:

  • Arteriel hypertension;
  • Venstre ventrikulær dysfunktion af systolisk karakter;
  • Hjertesvigt i kronisk form;
  • Hypertonisk sygdom;
  • Venstre hjerte ventrikulær hypertrofi;
  • En historie med en patient, der for nylig havde lidt hjerteinfarkt;
  • Diabetes mellitus med samtidig nefrobeskyttende funktion.

For hjertepatologier, hypertension hjælper ARB med at reducere sandsynligheden for nedsat blodcirkulation i hjernen markant, hvilket fører til et slagtilfælde.

Hos patienter med diagnosticeret diabetes mellitus tillader angiotensin-receptorblokkere at undgå udvikling af patologier og dysfunktion i nyreapparatet.

Brug af angiotensinreceptorblokkere er strengt forbudt i følgende tilfælde:

  • Bilateral nyrearteriestenose;
  • Individuel intolerance og overfølsomhed over for stofferne i præparaterne;
  • Hypotonisk sygdom (konstant lavt blodtryk);
  • Patientens mindre alder
  • Graviditet;
  • Amning;
  • Arteriel stenose af en nyre.

ARB'er ordineres med stor forsigtighed hos patienter med hyperkalæmi, iskæmisk sygdom, kolestase, gastrointestinale sår, mitral eller aortaklappstenose..

Bivirkninger

Angiotensin II-receptorantagonister betragtes som et af de sikreste antihypertensive lægemidler. Imidlertid kan følgende bivirkninger forekomme, når de behandles med disse medikamenter:

  • Hovedpine
  • Dyspnø;
  • Kløende hud
  • Diarré;
  • Udslæt på allergisk hud
  • Kvalme;
  • Smertefulde fornemmelser lokaliseret i maven
  • Svimmelhed
  • Puffiness.

Hvis den anbefalede dosis af lægemidlet overskrides eller i kombination med diuretika, er der en mulighed for et overdreven fald i blodtryk, hypotonisk krise.

Hos patienter med diagnosticeret nyrefunktion, nyrearteriestenose, kan ARB forårsage udvikling af hyperkalæmi, som elimineres ved at justere den daglige dosis af lægemidlet.

Farmakologisk kompatibilitet

Angiotensinreceptorblokerende lægemidler fungerer godt sammen med Digoxin, Farfamin, diuretika.

Kombination med ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler, sympatomimetiske lægemidler, østrogener reducerer signifikant den antihypertensive effekt af ARB'er.

Samtidig brug af angiotensinreceptorblokkere med de fleste diuretika, antihypertensive stoffer, kan fremkalde et kraftigt fald i blodtrykket, udviklingen af ​​en hypotonisk krise, arteriel hypotension.

Kombination af ARB'er med kaliumholdige lægemidler og kaliumbesparende diuretika fører til hyperkalæmi.

Når du bruger angiotensin 2-receptorblokkere med lægemidlet Digoxin, skal det huskes, at en sådan kombination øger koncentrationen af ​​aktive stoffer af lægemidler i blodet, og derfor er dosisjustering nødvendig.

I modsætning hertil nedsætter warfarin ARB-niveauer og antyder højere doser af angiotensin II-receptorantagonister.

Angiotensinreceptorblokkere er uforenelige med alkoholholdige drikkevarer og alkoholholdige stoffer.

På trods af at angiotensin 2-receptorhæmmere ofte bruges som en af ​​komponenterne i kompleks terapi, bør kun en kvalificeret specialist vælge en kombination af lægemidler, deres dosis, doseringsregime og varigheden af ​​det terapeutiske forløb under hensyntagen til alle funktionerne i et bestemt klinisk tilfælde!

Liste over vigtige stoffer (handelsnavne)

Der findes en lang række angiotensin II-receptorantagonister på det moderne farmaceutiske marked. Vi gør opmærksom på en liste over de mest populære og effektive lægemidler, der tilhører denne farmakologiske gruppe:

  • Irbesartan (Irsar, Aprovel) - ikke egnet til behandling af patienter med nedsat nyrefunktion, der har gennemgået nyretransplantationskirurgi;
  • Telmisartan (Mikardis tabletter, Telsartan) - har nefrobeskyttende egenskaber, forhindrer udviklingen af ​​cerebrovaskulære ulykker, der fører til slagtilfælde;
  • Candesartan (Xarten, Angiakand) er et effektivt lægemiddel, der har en indvirkning på centralnervesystemet, hvilket er vigtigt at overveje, når du kører et køretøj;
  • Valsartan (Diovan, Valz, Valsartan-SZ, Valsakor) - er effektiv til behandling af patienter med myokardieinfarkt;
  • stoffet Losartan (Lozap, Lorista, Vasotens) er det mest populære lægemiddel, der er kendetegnet ved tilstedeværelsen af ​​yderligere uricosuriske egenskaber.

Angiotensin 2-receptorblokkere er effektive lægemidler til normalisering af blodtryk, behandling af hypertension. På trods af det lille udvalg af kontraindikationer og mulige bivirkninger bør ARB-medicin kun tages som anvist af en læge!

Angiotensin II-receptorblokkere

Vigtigste indikationer:

  • Forhøjet blodtryk
  • Kronisk hjertesvigt

De mest almindelige bivirkninger: svimmelhed, træthed, kraftigt blodtryksfald (hovedsageligt i kombination med diuretika).

Hovedkontraindikationer: graviditet, amning, individuel intolerance.

Funktioner: blokkere af angiotensin II-receptorer - en af ​​de nyeste og mest moderne grupper af antihypertensive stoffer. Med hensyn til deres virkningsmekanisme ligner de ACE-hæmmere og forhindrer interaktionen mellem det kraftige vasokonstriktorstof angiotensin II og cellerne i vores krop.

Da angiotensin ikke kan have sin virkning, indsnævres karene ikke, og blodtrykket stiger ikke. Denne gruppe medikamenter tolereres godt og har få bivirkninger. Alle angiotensin II-receptorblokkere fungerer langvarigt, effekten af ​​sænkning af blodtrykket varer i 24 timer. Når man tager stoffer i denne gruppe, falder som regel ikke blodtryksniveauet, hvis det er inden for det normale interval..

Vigtig information til patienten:

Forvent ikke øjeblikkelig hypotensiv virkning fra angiotensin II-receptorblokkere. Et vedvarende fald i blodtrykket vises efter 2-4 ugers behandling og intensiveres med 6-8 ugers behandling.

Behandlingsregimen med disse lægemidler bør kun ordineres af en læge. Han vil fortælle dig, hvilke lægemidler der skal bruges yderligere i den periode, hvor kroppen tilpasser sig angiotensin II-receptorblokkere.

Handelsnavn på stoffetPrisklasse (Rusland, gnid)Funktioner af lægemidlet, som er vigtige for patienten at kende
Aktivt stof: Losartan
Blocktran (farmaceutisk standard)

Vasotenz

Cozaar (Merck Sharp & Dome)

Lozap

Lozarel

Losartan (Teva)

Lorista (Krka)

Prezartan (IPKA)

Et af de mest anvendte og velstuderede lægemidler i denne gruppe. Det fjerner urinsyre fra kroppen, derfor er den velegnet til mennesker, hvor hypertension kombineres med et øget niveau af urinsyre i blodet og gigt. Har evnen til at bevare nyrefunktionen, også hos patienter med diabetes. Kan forbedre hukommelsen og have en positiv effekt på mandlig styrke. Anvendes ofte sammen med diuretika.
Aktiv ingrediens: Eprosartan
Teveten (Abbott)720,9-1095Det har en yderligere vasodilatatoreffekt, og derfor har lægemidlet en ret kraftig hypotensiv virkning.
Aktiv ingrediens: Candesartan
Atacand

(Astra Zeneca)

977-2724Det har en udtalt og meget langvarig effekt, der varer i en dag eller mere. Ved regelmæssig brug har det en beskyttende virkning på nyrerne og forhindrer udviklingen af ​​slagtilfælde.
Aktiv ingrediens: Telmisartan
Mikardis

Ingelheim)

435-659Et velstuderet lægemiddel, der beskytter nyrerne hos patienter med diabetes mellitus og forhindrer udviklingen af ​​komplikationer af hypertension såsom hjerteanfald og slagtilfælde.
Aktiv ingrediens: Irbesartan
Aprovel

Irbesartan (Kern Pharma)

Et moderne lægemiddel, der har fordele i tilfælde, hvor hypertension kombineres med kronisk hjertesvigt og diabetes mellitus.
Aktiv ingrediens: Valsartan
Walz (Actavis)

Valsafors (Pharmaplant)

Valsacor (KRKA)

Diovan

Nortivan

(Gedeon Richter)

Velegnet til patienter med hypertension, der har haft hjerteinfarkt. Det anbefales at bruge stoffet med forsigtighed til køretøjsdrivere og personer, hvis erhverv kræver øget koncentration af opmærksomhed..

Husk, at selvmedicinering er livstruende. Kontakt din læge for råd om brugen af ​​medicin.

Angiotensin II-receptorantagonister. Dannelsesveje og receptorer. Vigtigste effekter. Indikation, kontraindikation og bivirkninger. Liste over stoffer.

1998 markerede 100-året for den svenske fysiolog R. Tigerstedts opdagelse af renin. Næsten 50 år senere, i 1934, viste Goldblatt og medforfattere ved hjælp af en model af reninafhængig hypertension først dette hormons nøglerolle i reguleringen af ​​blodtrykket. Syntesen af ​​angiotensin II af Brown-Menendez (1939) og Page (1940) var endnu et skridt i retning af at vurdere den fysiologiske rolle i renin-angiotensinsystemet. Udviklingen af ​​de første hæmmere af renin-angiotensinsystemet i 70'erne (teprotid, saralazin og derefter captopril, enalapril osv.) Gjorde det muligt for første gang at påvirke funktionerne i dette system. Den næste udvikling var oprettelsen af ​​forbindelser, der selektivt blokerer angiotensin II-receptorer. Deres selektive blokade er en grundlæggende ny tilgang til eliminering af de negative virkninger af aktivering af renin-angiotensinsystemet. Oprettelsen af ​​disse lægemidler åbnede nye perspektiver i behandlingen af ​​hypertension, hjertesvigt, diabetisk nefropati..

Veje til dannelse af angiotensin II

I overensstemmelse med klassiske begreber dannes det vigtigste effektorhormon i renin-angiotensinsystemet, angiotensin II, i den systemiske cirkulation som et resultat af en kaskade af biokemiske reaktioner. I 1954 fastslog L. Skeggs og en gruppe specialister fra Cleveland, at angiotensin præsenteres i det cirkulerende blod i to former: i form af decapeptid og octapeptid, senere kaldet angiotensin I og angiotensin II.

Angiotensin I dannes som et resultat af dets spaltning fra angiotensinogen produceret af leverceller. Reaktionen udføres under indflydelse af renin. Derefter udsættes dette inaktive dekaptid for ACE og omdannes i processen med kemisk transformation til det aktive octapeptid angiotensin II, som er en kraftig vasokonstriktorfaktor..

Ud over angiotensin II medieres de fysiologiske virkninger af renin-angiotensinsystemet af flere andre biologisk aktive stoffer. Den vigtigste af disse er angiotensin (1-7), der hovedsageligt dannes af angiotensin I og (i mindre grad) fra angiotensin II. Heptapeptid (1-7) har en vasodilaterende og antiproliferativ virkning. Det påvirker ikke sekretionen af ​​aldosteron i modsætning til angiotensin II..

Under indflydelse af proteinaser dannes flere flere aktive metabolitter fra angiotensin II - angiotensin III eller angiotensin (2-8) og angiotensin IV eller angiotensin (3-8). Processer, der øger blodtrykket, er forbundet med angiotensin III - stimulering af angiotensinreceptorer og dannelsen af ​​aldosteron.

Undersøgelser i de sidste to årtier har vist, at angiotensin II dannes ikke kun i den systemiske cirkulation, men også i forskellige væv, hvor alle komponenter i renin-angiotensinsystemet (angiotensinogen, renin, ACE, angiotensinreceptorer) findes såvel som ekspressionen af ​​renin- og angiotensin II-gener... Vævssystemets betydning skyldes dets førende rolle i de patogenetiske mekanismer til dannelse af sygdomme i det kardiovaskulære system på organniveau..

I overensstemmelse med begrebet to-komponent karakter af renin-angiotensinsystemet tildeles det systemiske link en førende rolle i dets kortsigtede fysiologiske virkninger. Vævslinket i renin-angiotensinsystemet giver en langsigtet effekt på organers funktion og struktur. Vasokonstriktion og frigivelse af aldosteron som reaktion på angiotensinstimulering er øjeblikkelige reaktioner, der forekommer inden for få sekunder i overensstemmelse med deres fysiologiske rolle som understøttende cirkulation efter blodtab, dehydrering eller ortostatiske ændringer. Andre effekter - myokardiehypertrofi, hjertesvigt - udvikler sig over en lang periode. Til patogenesen af ​​kroniske sygdomme i det kardiovaskulære system er langsomme reaktioner udført på vævsniveau vigtigere end hurtige responser implementeret af den systemiske forbindelse af renin-angiotensinsystemet..

Ud over den ACE-afhængige omdannelse af angiotensin I til angiotensin II er alternative veje for dets dannelse blevet etableret. Det blev konstateret, at akkumuleringen af ​​angiotensin II fortsætter på trods af den næsten fuldstændige blokering af ACE ved hjælp af dets hæmmer enalapril. Derefter blev det fundet, at dannelsen af ​​angiotensin II sker på niveauet med vævskoblingen i renin-angiotensinsystemet uden deltagelse af ACE. Omdannelsen af ​​angiotensin I til angiotensin II udføres med deltagelse af andre enzymer - tonin, chymaser og cathepsin. Disse specifikke proteinaser er i stand til ikke kun at omdanne angiotensin I til angiotensin II, men også spalte angiotensin II direkte fra angiotensinogen uden involvering af renin. I organer og væv er det førende sted optaget af banerne for dannelse af angiotensin II uafhængigt af ACE. Så i det humane myokardium dannes ca. 80% af det uden deltagelse af ACE.

I nyrerne er indholdet af angiotensin II to gange højere end indholdet af dets substrat angiotensin I, hvilket indikerer forekomsten af ​​den alternative dannelse af angiotensin II direkte i organets væv..

Angiotensin II receptorer

De vigtigste virkninger af angiotensin II er gennem dets interaktion med specifikke cellulære receptorer. I øjeblikket er der identificeret adskillige typer og undertyper af angiotensinreceptorer: AT1, AT2, AT3 og AT4. Hos mennesker findes kun AT1-, og AT2-receptorer. Den første type receptor er opdelt i to undertyper - AT1A og AT1B. Tidligere blev det antaget, at subtyperne AT1A og AT2B kun er tilgængelige hos dyr, men nu er de identificeret hos mennesker. Disse isoformers funktioner er ikke helt klare. AT1A-receptorer hersker i vaskulære glatte muskelceller, hjerte, lunger, æggestokke og hypothalamus. Overvejelsen af ​​AT1A-receptorer i vaskulære glatte muskler indikerer deres rolle i vasokonstriktionsprocesserne. På grund af det faktum, at AT1B-receptorer er fremherskende i binyrerne, livmoderen, den forreste hypofyse, kan det antages, at de er involveret i processen med hormonregulering. Tilstedeværelsen af ​​AT1C, en undertype af receptorer i gnavere, antages, men deres nøjagtige lokalisering er ikke blevet fastslået.

Det er kendt, at alle kardiovaskulære og ekstrakardiale virkninger af angiotensin II medieres overvejende gennem AT1-receptorer..

De findes i væv i hjertet, leveren, hjernen, nyrerne, binyrerne, livmoderen, endotelcellerne og glatte muskelceller, fibroblaster, makrofager, perifere sympatiske nerver, i det ledende ledningssystem.

Meget mindre er kendt om AT2-receptorer end om AT1-receptorer. AT2-receptoren blev først klonet i 1993, og dens lokalisering på X-kromosomet blev etableret. I den voksne krop er AT2-receptorer til stede i høje koncentrationer i binyremedulla, i livmoderen og æggestokkene; de ​​findes også i det vaskulære endotel, hjertet og forskellige regioner i hjernen. I embryonale væv er AT2-receptorer meget mere repræsenteret end hos voksne og er dominerende i dem. Kort efter fødslen “slukkes AT2-receptoren” og aktiveres under visse patologiske tilstande, såsom myokardieiskæmi, hjertesvigt og vaskulær skade. Det faktum, at AT2-receptorer er mest repræsenteret i føtal væv, og deres koncentration falder kraftigt i de første uger efter fødslen, indikerer deres rolle i processer forbundet med cellevækst, differentiering og udvikling..

Det menes, at AT2-receptorer medierer apoptose - programmeret celledød, hvilket er en naturlig konsekvens af processerne for dets differentiering og udvikling. På grund af dette har stimulering af AT2-receptorer en antiproliferativ virkning..

AT2-receptorer betragtes som en fysiologisk modvægt til AT1-receptorer. Tilsyneladende styrer de overvækst medieret gennem AT1-receptorer eller andre vækstfaktorer og modvirker også vasokonstriktoreffekten af ​​AT1-receptostimulering..

Det antages, at den vigtigste mekanisme til vasodilatation ved stimulering af AT2-receptorer er dannelsen af ​​nitrogenoxid (NO) af det vaskulære endotel..

Virkninger af angiotensin II

Et hjerte

Virkningen af ​​angiotensin II på hjertet udføres både direkte og indirekte - gennem en stigning i sympatisk aktivitet og koncentration af aldosteron i blodet, en stigning i efterbelastning på grund af vasokonstriktion. Den direkte virkning af angiotensin II på hjertet er inotropisk virkning såvel som i forbedringen af ​​væksten af ​​kardiomyocytter og fibroblaster, hvilket bidrager til myokardiehypertrofi.

Angiotensin II er involveret i progressionen af ​​hjertesvigt og forårsager sådanne bivirkninger som øget præ- og efterbelastning på myokardiet som et resultat af venokonstriktion og indsnævring af arterioler efterfulgt af en stigning i venøs tilbagevenden af ​​blod til hjertet og en stigning i systemisk vaskulær resistens; aldosteronafhængig væskeretention i kroppen, hvilket fører til en stigning i volumen af ​​cirkulerende blod; aktivering af det sympatiske-binyresystem og stimulering af spredning og fibroelastose i myokardiet.

Fartøjer

Interagerer med AT, vaskulære receptorer, angiotensin II har en vasokonstriktoreffekt, hvilket fører til en stigning i blodtrykket.

Hypertrofi og hyperplasi af glatte muskelceller, hyperproduktion af kollagen ved vaskulærvæggen, stimulering af endothelin-syntese og inaktivering af NO-medieret vaskulær afslapning bidrager også til en stigning i OPSS..

De vasokonstriktive virkninger af angiotensin II i forskellige dele af den vaskulære seng er ikke de samme. Den mest udtalt vasokonstriktion på grund af dens virkning på AT, -receptorer observeres i peritoneum, nyrer og hudskar. En mindre signifikant vasokonstriktoreffekt manifesteres i hjerne, lunger, hjerte og skeletmuskler.

Nyre

Nyreeffekterne af angiotensin II spiller en væsentlig rolle i blodtryksreguleringen. Aktivering af AT1-receptorer i nyrerne fremmer natriumretention og derfor væskeretention i kroppen. Denne proces realiseres ved at øge syntesen af ​​aldosteron og den direkte virkning af angiotensin II på den proximale nedadgående tubule af nefronen.

Nyreskibe, især efferente arterioler, er ekstremt følsomme over for angiotensin II. Ved at øge resistensen hos afferente nyrekarr forårsager angiotensin II et fald i renal plasmastrømning og et fald i den glomerulære filtreringshastighed, og indsnævring af efferente arterioler bidrager til en stigning i glomerulært tryk og fremkomsten af ​​proteinuria.

Den lokale dannelse af angiotensin II har en afgørende indflydelse på reguleringen af ​​nyrefunktionen. Det virker direkte på nyretubuli, hvilket øger Na + reabsorption, bidrager til sammentrækning af mesangialceller, hvilket reducerer det samlede overfladeareal af glomeruli.

Nervesystem

Virkningerne på grund af angiotensin IIs indflydelse på centralnervesystemet manifesteres ved centrale og perifere reaktioner. Virkningen af ​​angiotensin på de centrale strukturer forårsager en stigning i blodtrykket, stimulerer frigivelsen af ​​vasopressin og adrenokortikotropisk hormon. Aktivering af angiotensinreceptorer i det perifere nervesystem fører til øget sympatisk neurotransmission og hæmning af genoptagelse af noradrenalin i nerveender.

Andre vitale effekter af angiotensin II er stimulering af syntesen og frigivelsen af ​​aldosteron i binyrens glomerulære zone, deltagelse i processerne med inflammation, aterogenese og regenerering. Alle disse reaktioner spiller en vigtig rolle i patogenesen af ​​sygdomme i det kardiovaskulære system..

Angiotensin II-receptorblokerende lægemidler

Forsøg på at opnå blokade af renin-angiotensinsystemet på receptorniveau har været udført i lang tid. I 1972 blev peptidet angiotensin II-antagonist saralazin syntetiseret, men det fandt ikke terapeutisk anvendelse på grund af dets korte halveringstid, delvis agonistiske aktivitet og behovet for intravenøs administration. Grundlaget for oprettelsen af ​​den første ikke-peptid-blokkering af angiotensinreceptorer var forskning fra japanske forskere, som i 1982 indhentede data om imidazolderivaters evne til at blokere AT1-receptorer. I 1988 syntetiserede en gruppe forskere ledet af R. Timmermans den ikke-peptide angiotensin II-antagonist losartan, som blev prototypen for en ny gruppe af antihypertensive stoffer. Brugt på klinikken siden 1994.

Derefter blev et antal AT1-receptorblokkere syntetiseret, men i øjeblikket har kun få lægemidler fundet klinisk anvendelse. De adskiller sig i biotilgængelighed, absorptionsniveau, distribution i væv, eliminationshastighed, tilstedeværelse eller fravær af aktive metabolitter..

De vigtigste virkninger af AT1-receptorblokkere

Virkningerne af angiotensin II-antagonister skyldes deres evne til at binde til specifikke receptorer for sidstnævnte. Med en høj specificitet og forhindrer virkningen af ​​angiotensin II på vævsniveau giver disse lægemidler en mere komplet blokade af renin-angiotensinsystemet sammenlignet med ACE-hæmmere. Fordelen ved AT1-receptorblokkere i forhold til ACE-hæmmere er også fraværet af en stigning i niveauet af kininer under deres anvendelse. Dette undgår uønskede bivirkninger forårsaget af ophobning af bradykinin, såsom hoste og angioødem..

Blokering af AT1-receptorer af angiotensin II-antagonister fører til undertrykkelse af dets vigtigste fysiologiske virkninger:

  • vasokonstriktion
  • aldosteronsyntese
  • frigivelse af catecholaminer fra binyrerne og presynaptiske membraner
  • frigivelse af vasopressin
  • bremser processen med hypertrofi og spredning i den vaskulære væg og myokardiet

Hæmodynamiske effekter

Den vigtigste hæmodynamiske virkning af AT1-receptorblokkere er vasodilatation og derfor et fald i blodtrykket..

Den antihypertensive virkning af lægemidler afhænger af den oprindelige aktivitet af renin-angiotensinsystemet: hos patienter med høj reninaktivitet handler de stærkere.

De mekanismer, hvormed angiotensin II-antagonister reducerer vaskulær resistens, er som følger:

  • undertrykkelse af vasokonstriktion og hypertrofi af vaskulærvæggen forårsaget af angiotensin II
  • fald i Na + reabsorption på grund af den direkte virkning af angiotensin II på nyretubuli og gennem et fald i frigivelsen af ​​aldosteron
  • eliminering af sympatisk stimulering på grund af angiotensin II
  • regulering af baroreceptorreflekser ved at hæmme strukturer i renin-angiotensinsystemet i hjernevævet
  • en stigning i indholdet af angiotensin, som stimulerer syntesen af ​​vasodilator prostaglandiner
  • nedsat frigivelse af vasopressin
  • modulerende virkning på vaskulært endotel
  • øget produktion af nitrogenoxid med endotel på grund af aktivering af AT2-receptorer og bradykinin-receptorer ved øgede niveauer af cirkulerende angiotensin II

Alle AT1-receptorblokkere har en langvarig antihypertensiv virkning, der varer i 24 timer. Den manifesterer sig efter 2-4 ugers behandling og når et maksimum med 6-8 ugers behandling. De fleste lægemidler har et dosisafhængigt blodtryksfald. De forstyrrer ikke hans normale daglige rytme. Tilgængelige kliniske observationer indikerer, at langvarig administration af angiotensinreceptorblokkere (i 2 år eller mere) ikke udvikler resistens over for deres virkning. Annullering af behandlingen fører ikke til en "rebound" stigning i blodtrykket. AT1-receptorblokkere sænker ikke blodtrykket, hvis det er inden for det normale interval.

Sammenlignet med antihypertensive lægemidler i andre klasser blev det bemærket, at AT1-receptorblokkere, der har en lignende antihypertensiv virkning, forårsager færre bivirkninger og tolereres bedre af patienter..

Handling på myokardiet

Et fald i blodtrykket ved brug af AT1-receptorblokkere ledsages ikke af en stigning i hjertefrekvensen. Dette kan både skyldes et fald i perifer sympatisk aktivitet og den centrale virkning af lægemidler på grund af inhibering af aktiviteten af ​​vævskoblingen i renin-angiotensinsystemet på niveauet af hjernestrukturer..

Særligt vigtigt er blokaden af ​​aktiviteten af ​​dette system direkte i myokardiet og den vaskulære væg, hvilket bidrager til regression af myokardie og vaskulær hypertrofi. AT1-receptorblokkere hæmmer ikke kun vækstfaktorer, hvis virkning medieres gennem aktivering af AT1-receptorer, men virker også på AT2-receptorer. Undertrykkelse af AT1-receptorer forbedrer stimuleringen af ​​AT2-receptorer på grund af en stigning i indholdet af angiotensin II i blodplasmaet. Stimulering af AT2-receptorer bremser væksten og hyperplasien af ​​vaskulære glatte muskler og endotelceller og undertrykker også kollagensyntese ved fibroblaster.

Virkningen af ​​AT1-receptorblokkere på processerne med hypertrofi og myokardieomdannelse er af terapeutisk betydning i behandlingen af ​​iskæmisk og hypertensiv kardiomyopati såvel som kardiosklerose hos patienter med koronararteriesygdom. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at lægemidler af denne klasse øger koronarreserven. Dette skyldes det faktum, at udsving i koronar blodgennemstrømning afhænger af tonen i de koronare kar, diastolisk perfusionstryk, slutdiastolisk tryk i LV - faktorer moduleret af angiotensin II-antagonister. AT1-receptorblokkere neutraliserer også deltagelsen af ​​angiotensin II i processerne med atherogenese, hvilket reducerer aterosklerotisk skade på hjertekarene.

Virkninger på nyrerne

Nyren er et målorgan i hypertension, hvis funktion er signifikant påvirket af AT1-receptorblokkere. Blokaden af ​​AT1-receptorer i nyrerne hjælper med at reducere tonen i de efferente arterioler og øge renal plasmaflow. I dette tilfælde ændres eller stiger den glomerulære filtreringshastighed ikke.

AT1-receptorblokkere, der fremmer dilatation af efferente nyrearterioler og et fald i intraglomerulært tryk, samt undertrykker de renale virkninger af angiotensin II (øget natriumreabsorption, nedsat mesangial cellefunktion, aktivering af glomerulær skleroseprocesser) forhindrer progression af nyresvigt. På grund af et selektivt fald i tonen i efferente arterioler og følgelig et fald i intraglomerulært tryk reducerer lægemidlerne proteinuri hos patienter med hypertensiv og diabetisk nefropati..

Det skal dog huskes, at AT1-receptorblokkere hos patienter med ensidig nyrearteriestenose kan forårsage en stigning i plasmakreatininniveauer og akut nyresvigt..

Blokaden af ​​AT, -receptorer har en moderat natriuretisk virkning ved direkte at undertrykke natriumreabsorption i det proksimale rør, samt ved at hæmme syntesen og frigivelsen af ​​aldosteron. Nedsat aldosteron-medieret natriumreabsorption i den distale tubuli bidrager til en vis vanddrivende virkning.

Losartan, den eneste AT1-receptorblokker, har en dosisafhængig urikosurisk virkning. Denne effekt afhænger ikke af aktiviteten af ​​renin-angiotensinsystemet og brugen af ​​bordsalt. Dens mekanisme er endnu ikke helt klar..

Nervesystem

Blokkere af AT, -receptorer bremser neurotransmission og hæmmer perifer sympatisk aktivitet ved at blokere presynaptiske adrenerge receptorer. Med eksperimentel intracerebral administration af lægemidler undertrykkes centrale sympatiske reaktioner på niveauet for de paraventrikulære kerner. Som et resultat af virkningen på centralnervesystemet falder frigivelsen af ​​vasopressin, følelsen af ​​tørst aftager.

Indikationer for brugen af ​​AT1-receptorblokkere og bivirkninger

I øjeblikket er den eneste indikation for anvendelse af AT1-receptorblokkere hypertension. Muligheden for deres anvendelse hos patienter med LVH, kronisk hjertesvigt, diabetisk nefropati er ved at blive afklaret i løbet af kliniske forsøg..

Et særpræg ved den nye klasse af antihypertensive lægemidler er god tolerabilitet sammenlignet med placebo. Bivirkninger ved brug af dem observeres meget sjældnere end ved brug af ACE-hæmmere. I modsætning til sidstnævnte ledsages brugen af ​​angiotensin II-antagonister ikke af akkumulering af bradykinin og fremkomsten af ​​en resulterende hoste. Angioneurotisk ødem er også meget mindre almindeligt..

Ligesom ACE-hæmmere kan disse lægemidler forårsage et ret hurtigt fald i blodtrykket i reninafhængige former for hypertension. Hos patienter med bilateral indsnævring af nyrearterierne i nyrerne kan nyrefunktionen forværres. Hos patienter med kronisk nyresvigt er der risiko for at udvikle hyperkalæmi på grund af hæmning af frigivelsen af ​​aldosteron under behandlingen.

Anvendelsen af ​​AT1-receptorblokkere under graviditet er kontraindiceret på grund af muligheden for føtal udviklingsforstyrrelser og fosterdød.

På trods af de ovennævnte uønskede virkninger er AT1-receptorblokkere den mest veltolererede gruppe af antihypertensive lægemidler af patienter med den laveste forekomst af bivirkninger..

AT1-receptorantagonister er godt kombineret med næsten alle grupper af antihypertensive lægemidler. Deres kombination med diuretika er særlig effektiv.

Losartan

Det er den første ikke-peptid-blokkering af AT1-receptorer, som blev prototypen på denne klasse af antihypertensive stoffer. Det er et derivat af benzylimidazol, har ingen agonistaktivitet over for AT1-receptorer, som blokerer 30.000 gange mere aktivt end AT2-receptorer. Halveringstiden for losartan er kort - 1,5-2,5 timer. Under den første passage gennem leveren metaboliseres losartan med dannelsen af ​​den aktive metabolit EPX3174, som er 15-30 gange mere aktiv end losartan og har en længere halveringstid - fra 6 til 9 timer. de biologiske virkninger af losartan skyldes denne metabolit. Ligesom losartan er det karakteriseret ved høj selektivitet for AT1-receptorer og mangel på agonistisk aktivitet..

Den orale biotilgængelighed af losartan er kun 33%. Dets udskillelse udføres med galde (65%) og urin (35%). Nedsat nyrefunktion påvirker lægemidlets farmakokinetik ubetydeligt, mens clearance af begge aktive stoffer falder ved leverdysfunktion, og deres koncentration i blodet øges.

Nogle forfattere mener, at forøgelse af dosis af lægemidlet mere end 50 mg pr. Dag ikke giver en yderligere antihypertensiv virkning, mens andre observerede et mere signifikant fald i blodtrykket, da dosis blev øget til 100 mg / dag. En yderligere forøgelse af dosis fører ikke til en forøgelse af lægemidlets effektivitet.

Store forhåbninger var forbundet med brugen af ​​losartan hos patienter med kronisk hjertesvigt. Det var baseret på data fra ELITE-studiet (1997), hvor losartanbehandling (50 mg / dag) i 48 uger reducerede risikoen for død med 46% hos patienter med kronisk hjertesvigt sammenlignet med captopril administreret 50 mg 3 gange dagligt. Da denne undersøgelse blev udført i en relativt lille kontingent (722) patienter, blev der foretaget en større undersøgelse ELITE II (1992) inklusive 3152 patienter. Målet var at undersøge effekten af ​​losartan på prognosen for patienter med kronisk hjertesvigt. Resultaterne af denne undersøgelse bekræftede imidlertid ikke den optimistiske prognose - dødeligheden hos patienter behandlet med captopril og losartan var næsten den samme..

Irbesartan

Irbesartan er en meget specifik AT1-receptorblokker. Med hensyn til kemisk struktur tilhører det imidazolderivater. Har en høj affinitet for AT1-receptorer, 10 gange højere end losartan i selektivitet.

Ved sammenligning af den antihypertensive virkning af irbesartan i en dosis på 150-300 mg / dag og losartan i en dosis på 50-100 mg / dag blev det bemærket, at irbesartan reducerede DBP mere end 24 timer efter administration, signifikant end losartan. Efter 4 ugers behandling øges dosis for at nå det målte DBP-niveau (Telmisartan

Telmisartan har en hæmmende virkning på AT1-receptorer, 6 gange højere end for losartan. Det er et lipofilt lægemiddel, som det trænger godt ind i væv.

Sammenligning af den antihypertensive effekt af telmisartan med andre moderne lægemidler viser, at den ikke er ringere end nogen af ​​dem..

Virkningen af ​​telmisartan er dosisafhængig. En stigning i den daglige dosis fra 20 mg til 80 mg ledsages af en dobbelt stigning i effekten på SBP såvel som et mere signifikant fald i DBP. En stigning i dosis på mere end 80 mg pr. Dag giver ikke et yderligere fald i blodtrykket.

Valsartan

Et vedvarende fald i SBP og DBP forekommer efter 2-4 ugers regelmæssig brug, ligesom andre AT1-receptorblokkere. En stigning i effekten observeres efter 8 uger. Daglig overvågning af blodtryk indikerer, at valsartan ikke overtræder den normale døgnrytme, og T / P-indekset er ifølge forskellige kilder 60-68%. Effektivitet er uafhængig af køn, alder og race. Valsartan er ikke ringere med hensyn til antihypertensiv virkning over for amlodipin, hydrochlorthiazid og lisinopril og overgår dem i tolerance.

I VALUE-undersøgelsen, der blev lanceret i 1999 og inkluderer 14.400 patienter med hypertension fra 31 lande, vil en sammenlignende vurdering af effekten af ​​valsartan og amlodipin på endepunkter gøre det muligt at afgøre, om de som relativt nye lægemidler har fordele ved at påvirke risikoen. udviklingen af ​​komplikationer hos patienter med hypertension sammenlignet med diuretika og betablokkere.

Antistreptolysin O steget - hvad betyder det?

Spræng et kar i øjet - årsager, behandling og forebyggelse