Langtidsvirkende beta2-agonister til behandling af kronisk obstruktiv patologi

I de sidste 10 år β2-Langtidsvirkende agonister har indtaget en førende plads i de internationale behandlingsstandarder for astma og kronisk obstruktiv lungesygdom. Hvis disse lægemidler i den første version af den globale strategi for bronchial astma fik tildelt rollen som andenlinjemedier, så i den nye version af GINA 2002 β2-Langtidsvirkende agonister betragtes som et alternativ til stigende daglige doser af inhalerede glukokortikosteroider i tilfælde af utilstrækkelig patientrespons på antiinflammatorisk behandling og manglende evne til at kontrollere bronkial astma. Desuden er udnævnelsen β2-Langtidsvirkende agonister skal altid forud for en anden stigning i den daglige dosis af inhalerede glukokortikosteroider. Dette skyldes det faktum, at inklusionen β2-Langtidsvirkende agonister i behandlingsregimet med inhalerede glukokortikosteroider til ukontrolleret bronkialastma er mere effektive end blot at øge den daglige dosis af inhalerede glukokortikosteroider 2 gange eller mere. Langsigtet β2-langtidsvirkende agonister påvirker tilsyneladende ikke vedvarende betændelse i bronkialastma, og derfor bør deres anvendelse altid kombineres med udnævnelse af inhalerede glukokortikosteroider.

Indånding β2-Langtidsvirkende agonister inkluderer salmeterol og formoterol (> 12 timer). Virkningen af ​​mest inhalerede β2-kortvirkende agonister varer fra 4 til 6 timer. Salmeterol, som formoterol, slapper af bronchiale glatte muskler, forbedrer mucocilpar-clearance, reducerer vaskulær permeabilitet og kan påvirke frigivelsen af ​​mediatorer fra mastceller og basofiler. Biopsistudier viser, at når de behandles med inhaleret β2-langtidsvirkende agonister, tegn på kronisk betændelse i luftvejene hos patienter med bronchial astma stiger ikke, faktisk ved langvarig brug af disse lægemidler bemærkes endda en lille antiinflammatorisk virkning. Derudover giver salmeterol også langvarig (mere end 12 timer) beskyttelse mod faktorer, der fører til bronkokonstriktion. Formoterol er en fuld β-agonist2-receptorer, mens salmeterol er en delvis agonist, men den kliniske betydning af disse forskelle er ikke klar. Formoterol begynder at handle hurtigere end salmeterol, hvilket gør det mere acceptabelt for både symptomlindring og forebyggelse, selvom dets effektivitet og sikkerhed som et nødmedicin kræver yderligere undersøgelse.

Højere specificitet for β2-salmeterol udviser receptorer i sammenligning med andre sympatomimetika (især salmeterol, Dr. Reddy's Laboratories). Lægemidlets bronchodilatoreffekt manifesteres 10-20 minutter efter inhalation. Tvungen udåndingsvolumen på 1 sek (FEV1) øges inden for 180 minutter, og den klinisk signifikante bronchodilaterende virkning vedvarer i 12 h. Salmeterols lipofilicitet er 10.000 gange højere end salbutamols, hvilket bidrager til lægemidlets hurtige penetration i cellemembranerne. Salmeterol har en stabiliserende virkning på mastceller, hæmmer frigivelsen af ​​histamin, reducerer permeabiliteten af ​​lungekapillærer i større grad end inhalerede glukokortikosteroider, reducerer produktionen af ​​cytokiner af T-lymfocytter, hæmmer IgE-afhængig syntese af TNF-α og frigivelsen af ​​leukotrien C4 og prostaglandin D.

Hos de fleste patienter med bronkialastma er det muligt at opnå kontrol med symptomer ved ordination af lægemidlet 50 μg 2 gange dagligt. I en stor randomiseret undersøgelse blev det bevist, at indtagelse af salmeterol i 12 uger var ledsaget af en stigning i peak expiratory flow rate (PEF) i morgentimerne med 7,1% sammenlignet med baseline-niveauet (p

Beta-2 agonister

Hvad er beta-2-agonister?

Beta-2-agonister er medicin, der ofte bruges til behandling af astma.

Handling

Beta-2-agonister kan hurtigt lindre astmaanfald og slappe af musklerne omkring luftvejene.

Når de gives systematisk ved intravenøs injektion, kan beta-2-agonister give kraftige anabolske effekter, herunder muskelvækst og fedt tab. Når de tages oralt, har disse lægemidler også en stimulerende virkning. Den mindst anabolske virkning af deres anvendelse opstår, når beta-2-agonister tages i form af inhalation, derfor er inhalatorer med nogle beta-2-agonister tilladt i sport.

Beta-2-agonister er både stimulanser og anabolske stoffer.

Medicinsk anvendelse af Beta-2-agonister.

Beta-2-agonister bruges til at behandle bilateral luftvejsobstruktion, herunder astma og andre kroniske obstruktive lungesygdomme. De bruges også til at forlænge graviditeten for at undgå for tidlig fødsel..

Hvorfor er de forbudt??

Præcis hvilken fordel en atlet får af beta-2-agonister, afhænger af metoden og tidspunktet for disse lægemidler. For at opnå en anabol virkning tages disse lægemidler intravenøst ​​og som stimulanser - både oralt og i form af injektioner..

Bivirkninger:

  • cardiopalmus,
  • hovedpine,
  • kvalme,
  • sved,
  • muskelkramper,
  • svimmelhed.

Hvilke typer medicin indeholder beta-2-agonister?

Mange astmamedicin indeholder beta-2-agonister, fordi de er effektive til at lindre astmaanfald. Præparater, der indeholder dem, fås i form af tabletter, sirupper, opløsninger til injektioner og inhalatorer.

Alle beta-2-agonister er forbudt til brug i sport, med undtagelse af inhalatorer, der indeholder salbutamol, salmeterol, terbutalin eller formoterol, men selv brugen af ​​sådanne inhalatorer er begrænset og er kun tilladt for at forhindre og lindre astmaanfald, inklusive dem, der er forårsaget af fysisk anstrengelse. Lægen til en atlet, der lider af astma, skal give skriftlig meddelelse om tilstedeværelsen af ​​denne sygdom til den relevante ansvarlige myndighed inden konkurrencen..

Under de olympiske lege er alle sådanne atleter forpligtet til at give et uddrag fra sygehistorien, hvorefter de nødvendige tests udføres for at bekræfte de leverede data..

Farmakologisk gruppe - Beta-adrenomimetika

Undergruppemedicin er ekskluderet. Aktiver

Beskrivelse

Denne gruppe inkluderer adrenomimetika, der kun ophidser beta-adrenerge receptorer. Blandt dem er ikke-selektiv beta1-, beta2-adrenerge agonister (isoprenalin, orciprenalin) og selektive: beta1-adrenerge agonister (dobutamin) og beta2-adrenerge agonister (salbutamol, fenoterol, terbutalin osv.). Som et resultat af excitation af beta-adrenerge receptorer aktiveres membranadenylatcyclase, og niveauet af intracellulært calcium stiger. Ikke-selektive beta-agonister øger styrken og hjertefrekvensen, mens de slapper af de glatte muskler i bronkierne. Udviklingen af ​​uønsket takykardi begrænser deres anvendelse til lindring af bronkospasme. I modsætning hertil selektiv beta2-adrenomimetika anvendes i vid udstrækning til behandling af bronkialastma og kroniske obstruktive lungesygdomme (kronisk bronkitis, emfysem osv.), da de har færre bivirkninger (på hjertet). Beta2-adrenomimetika ordineres både parenteralt og oralt, men inhalation er dog mest effektiv.

Selektiv beta1-adrenerge agonister har i højere grad en virkning på hjertemusklen og forårsager en positiv fremmed, krono- og batmotropisk virkning og mindre udtalt fald i TPR. De bruges som hjælpestoffer ved akut og kronisk hjertesvigt..

Beta-2-agonister: hvordan man stimulerer muskelhypertrofi

Indholdet af artiklen:

  1. Typer
  2. Indvirkning på proteinproduktion
  3. Virkningsmekanisme på muskelhypertrofi
  4. Bivirkninger

Hver person har hørt om adrenalin, og takket være biografen så han endda effekten af ​​dette stof på en person. Konventionel medicin bruger adrenalin, når der er asystol (ingen puls). I det almindelige liv er injektioner af adrenalin i hjertet ikke påkrævet, da der er et organ, der syntetiserer dette hormon - binyrerne. Det beta-andrenergiske system interagerer med det symptomatiske nervesystem og stimulerer produktionen af ​​catecholaminsubstanser (adrenalin og noradrenalin), som er involveret i et stort antal processer.

Typer af beta-2 receptorer

Der er tre typer beta-receptorer i kroppen:

  • Beta-1;
  • Beta-2;
  • Beta-3.

De findes i alle væv undtagen røde blodlegemer. Hver type beta-receptor er fremherskende i specifikke organer. Sådan er mest beta-2 i hjertet. Til gengæld er beta-3 hovedsageligt placeret i fedtfibre og er designet til at regulere processerne med energimetabolisme og termogenese. Den største effekt på disse processer er produceret af noradrenalin.

Men er artiklen om emnet i dag? beta-2-agonister: hvordan man stimulerer muskelhypertrofi, og af denne grund vil vi kun fokusere på beta-2-receptorer. De kan have en effekt på muskelhypertrofi. Som forberedelse til konkurrencen begynder atleter at bruge Clenbuterol til at stimulere processerne med termogenese og lipolyse. Imidlertid betragtes dette stof som ret farligt..

Forskning på beta-agonister fortsætter, og i løbet af det sidste eksperiment blev det fundet, at disse lægemidler er i stand til at påvirke de gener, der er ansvarlige for at stimulere anabolisme i kroppen såvel som tilbageholdelsen af ​​proteinforbindelser. De mest populære stoffer i denne gruppe i dag er den allerede nævnte Clenbuterol, Fenesterol, Tsimaterol, Salmeterol.

Virkninger af beta-2-agonister på proteinproduktion

Hidtil har forskere ikke været i stand til fuldt ud at forstå mekanismerne for virkningen af ​​beta-agonister på syntesen af ​​proteinforbindelser i muskelvæv. Det er imidlertid allerede muligt at tale med tillid om en ret stor rolle beta-receptorer. I løbet af eksperimenter blev det fundet, at nedbrydningen af ​​proteiner er blokeret, når den administreres til en person i en sultende tilstand af adrenalin. På samme tid blev der imidlertid observeret en stigning i kataboliske processer og den efterfølgende nedbrydning af proteinforbindelser.

Under eksperimenter med dyr med introduktionen af ​​beta-2-agonist blev der observeret en stigning på 130% i syntesen af ​​proteinforbindelser i løbet af den første uge efter indtagelse af lægemidlerne. Forskere tilskriver dette virkningerne af beta-agonisten på musklerne. Hos dyr med fjernede binyrerne var accelerationen af ​​syntese 20%. Dette kan indikere, at catecholaminer signifikant kan hæmme nedbrydningen af ​​muskelfibre..

Det har også vist sig, at beta-agonister kan øge cAMP og derved påvirke muskelhypertrofi, da en stigning i cAMP fremskynder produktionen af ​​proteinkinase, hvis hovedopgave er at regulere proteinkinetik. Clenbuterol har en lignende virkning og reducerer således niveauet af Ca + afhængige proteaser.

Virkningsmekanismen for beta-2-agonister på muskelhypertrofi

Forskere mener, at beta-agonister virker direkte på musklerne uden at bruge endogene hormoner, såsom insulin eller væksthormon. En meget interessant undersøgelse for atleter var resultaterne af en undersøgelse, hvor forsøgspersoner samtidigt blev injiceret med en beta-agonist (Clenbuterol) og en beta-antagonist (Propranol). Som et resultat blev det fundet, at virkningerne af beta-agonister blev fuldstændig undertrykt..

Dette antyder, at beta-2-receptorer er en vigtig komponent i regenerering af muskelvæv, da der blev bemærket en signifikant stigning i niveauet af beta-agonister, da de blev beskadiget. Hvis denne antagelse er korrekt, kan brug af beta-agonister væsentligt fremskynde genopretningsprocessen. Det vides med sikkerhed, at høje doser af disse lægemidler øger tværsnittet af muskler, og typen af ​​hypertrofi påvirker ikke dette på nogen måde..

Mest sandsynligt er beta-agonister i stand til at interagere med sekundære budbringere, molekyler, der transmitterer signaler fra receptorer til målceller. Derudover er de også i stand til at forstærke disse signaler. Forskere var i stand til at fastslå, at når man bruger Clenbuterol, lindres muskelvævshypertrofi efter en ændring i niveauet af kinase-C-protein forårsaget af denervering. Dette enzym findes i membranfosfolipider og calcium.

Bivirkninger af beta-agonister

Ethvert lægemiddel har visse bivirkninger. Beta-agonister var ingen undtagelse. Den første ting at bemærke er forbigående af det anabolske respons. Denne effekt varer i gennemsnit ca. 10 dage, hvorefter antallet af beta-receptorer begynder at falde kraftigt..

Dette påvirker atleternes evne til at gennemføre træning med høj intensitet. Som nævnt ovenfor er et stort antal beta-2-receptorer placeret i hjertet. Af denne grund er beta-agonister kilden til takykardi..

Vi kan med stor tillid sige, at muskelhypertrofi ved høje doser af beta-agonister vil blive sikret, men tilstedeværelsen af ​​alvorlige bivirkninger gør sådan brug af stoffer irrationel. Det er alt, hvad jeg ville sige om emnet - beta? 2-agonister: hvordan man stimulerer muskelhypertrofi.

For mere information om virkningerne af beta-2-agonister, se denne video:

b2-agonister: rolle og sted i behandlingen af ​​bronchial astma

* Effektfaktor for 2018 ifølge RSCI

Tidsskriftet er inkluderet i listen over peer-reviewed videnskabelige publikationer fra Higher Attestation Commission.

Læs i det nye nummer

Statsinstitut for avanceret træning af læger fra Den Russiske Føderations Forsvarsministerium, Moskva

Terapi af bronkialastma (BA) kan opdeles betinget i to hovedområder. Den første er symptomatisk terapi, som hurtigt og effektivt lindrer bronkospasme, det førende kliniske symptom på AD. Den anden er antiinflammatorisk terapi, som bidrager til ændring af sygdommens vigtigste patogenetiske mekanisme, nemlig betændelse i luftvejsslimhinden (DP) [1].

Terapi af bronkialastma (BA) kan betinget opdeles i to hovedområder. Den første er symptomatisk terapi, som hurtigt og effektivt lindrer bronkospasme, det førende kliniske symptom på AD. Den anden er antiinflammatorisk terapi, som bidrager til ændring af sygdommens vigtigste patogenetiske mekanisme, nemlig betændelse i luftvejsslimhinden (DP) [1].

Den centrale plads blandt midlerne til symptomatisk AD-kontrol er naturligvis optaget af b 2–Agonister, der er kendetegnet ved udtalt bronkodilaterende aktivitet (og bronchbeskyttende virkning) og et minimum antal uønskede bivirkninger, når de anvendes korrekt.

En kort historie b 2 –Agonister

Historien om brugen af ​​b-agonister i det XX århundrede er den konsekvente udvikling og introduktion i klinisk praksis med lægemidler med et stadigt stigende b 2–Adrenerg selektivitet og stigende handlingsvarighed.

For første gang blev det sympatomimetiske adrenalin (adrenalin) anvendt til behandling af BA-patienter i 1900 [2]. Først blev adrenalin bredt anvendt både i injicerbar form og i form af inhalation. Lægernes utilfredshed med den korte handlingsvarighed (1-1,5 timer), et stort antal negative bivirkninger af lægemidlet, var imidlertid et incitament til yderligere at søge efter mere "attraktive" lægemidler.

I 1940 optrådte isoproterenol, en syntetisk catecholamin. Det blev ødelagt i leveren så hurtigt som adrenalin (med deltagelse af enzymet catechol-o-methyltransferase - COMT) og havde derfor en kort virkningsvarighed (1-1,5 timer), og metabolitterne dannet som et resultat af biotransformation af isoproterenol (methoxyprenalin) besat b - adrenerg blokerende virkning. Samtidig var isoproterenol fri for sådanne uønskede fænomener, der er forbundet med adrenalin som hovedpine, urinretention, arteriel hypertension osv. Undersøgelsen af ​​de farmakologiske egenskaber ved isoproterenol førte til etableringen af ​​heterogenitet af adrenerge receptorer [3]. I forhold til sidstnævnte viste adrenalin sig at være en universel direkte a - b -agonist, og isoproterenol var den første kortvirkende ikke-selektive b-agonist [2].

Den første selektive b 2- agonisten var salbutamol, som dukkede op i 1970, som var karakteriseret ved minimal og klinisk ubetydelig aktivitet i forhold til a - og b 1–Receptorer. Det fik med rette status som "guldstandarden" i række b 2–Agonister. Salbutamol blev efterfulgt af introduktion til klinisk praksis af andre b 2–Agonister (terbutalin, fenoterol osv.). Disse lægemidler viste sig at være lige så effektive som bronchodilatatorer som ikke-selektive b-agonister, da bronchodilatoreffekten af ​​sympatomimetika kun realiseres gennem b 2–Adrenerge receptorer. Dog b 2- agonister viser en signifikant mindre udtalt stimulerende virkning på hjertet (batmotrop, dromotrop, kronotrop) sammenlignet med b 1- b 2-Agonist isoproterenol [4].

Nogle forskelle i selektivitet b 2- agonister har ingen alvorlig klinisk betydning. Den høje forekomst af uønskede kardiovaskulære effekter, når du tager fenoterol (sammenlignet med salbutamol og terbutalin) kan forklares med den højere effektive dosis af lægemidlet og til dels hurtigere systemisk absorption. De nye lægemidler bevarede virkningshastigheden (effektens indtræden i de første 3-5 minutter efter inhalation), der er karakteristisk for alle tidligere b-agonister, med en mærkbar stigning i varigheden af ​​deres handling op til 4-6 timer (mindre udtalt i svær BA). Dette forbedrede evnen til at kontrollere astmasymptomer i løbet af dagen, men "reddede" ikke fra natteangreb [4,5].

Den nye mulighed for at modtage individuelle b 2- orale agonister (salbutamol, terbutalin, formoterol, bambuterol) løste til en vis grad problemet med at kontrollere astmaanfald om natten. Behovet for at tage signifikant højere doser (næsten 20 gange mere end ved inhalation) bidrog imidlertid til udseendet af bivirkninger forbundet med stimulering af a - og b 1–Adrenerge receptorer. Derudover blev en lavere terapeutisk virkning af disse lægemidler afsløret [5].

Udseendet af langvarig indånding b 2- agonister - salmeterol og formoterol. Salmeterol var den første, der kom på markedet - meget selektiv b 2Er en agonist, der viser en varighed af handling i mindst 12 timer, men med en langsom indtræden af ​​handling. Snart blev det "forbundet" af formoterol, som også er meget selektiv b 2-En agonist med en 12-timers handling, men med udviklingshastigheden for en bronchodilaterende virkning svarende til salbutamols [4]. Allerede i de første år med langvarig brug af b 2- agonister blev bemærket, at de bidrager til et fald i astmaexacerbationer, et fald i antallet af indlæggelser samt et fald i behovet for inhalerede kortikosteroider (ICS).

Den mest effektive måde at administrere medicin mod astma, herunder b 2- agonister, anerkendt som inhalation. Vigtige fordele ved denne vej er muligheden for direkte lægemiddelafgivelse til målorganet (som i vid udstrækning sikrer hurtig reaktion fra bronchodilatatorer) og minimering af uønskede virkninger. Blandt de aktuelt kendte afgivelsessystemer anvendes doseret aerosolinhalator (MDI), mindre almindeligt doseret pulverinhalator (MDI) og forstøver. Oral b 2- agonister i form af tabletter eller sirupper anvendes ekstremt sjældent, hovedsageligt som et ekstra middel mod hyppige nattsymptomer på astma eller et stort behov for kortvirkende inhaleret b 2- agonister hos patienter, der modtager høje doser ICS (svarende til 1000 mcg beclomethason om dagen eller mere) [1,6,7].

Handlingsmekanismer b 2 –Agonister

b 2- agonister forårsager bronchodilatation primært som et resultat af direkte stimulering b 2–Adrenerge receptorer til glatte muskler i DP. Bevis for denne mekanisme blev opnået både in vitro (under indflydelse af isoproterenol, afslapning af humant bronchi og segmenter af lungevæv forekom) og in vivo (et hurtigt fald i DP-resistens efter inhalation af en bronchodilator) [8].

Stimulering af b-adrenerge receptorer fører til aktivering af adenylatcyclase, som danner et kompleks med G-proteinet (fig. 1), under hvilken indflydelse indholdet af intracellulært cyklisk adenosin-3,5-monophosphat (cAMP) øges. Sidstnævnte fører til aktivering af en specifik kinase (proteinkinase A), som phosphorylerer nogle intracellulære proteiner, som et resultat af hvilket der er et fald i den intracellulære calciumkoncentration (dens aktive "pumpning" fra cellen ind i det ekstracellulære rum), hydrolysen af ​​phosphoinositid inhiberes, kinaserne af myosin-lette kæder hæmmes, og til sidst, Store kalciumaktiverede kaliumkanaler “åbner”, hvilket forårsager repolarisering (afslapning) af glatte muskelceller og sekvestrering af calcium i det ekstracellulære depot. Jeg må sige, at b 2–Agonister kan binde sig til kaliumkanaler og direkte inducere afslapning af glatte muskelceller uanset en stigning i den intracellulære koncentration af cAMP [5,9].

Fig. 1. Molekylære mekanismer involveret i bronkodilaterende virkning b 2-agonister [5] (forklaring i teksten). TILCa - stor kalciumaktiveret kaliumkanal; ATP - adenosintriphosphat; cAMP - cyklisk adenosin-3,5-mono-phosphat

b 2- agonister betragtes som funktionelle antagonister, der forårsager den omvendte udvikling af bronchokonstriktion, uanset den constrictor-effekt, der fandt sted. Denne omstændighed synes at være yderst vigtig, da mange mediatorer (inflammatoriske mediatorer og neurotransmittere) har en bronchokonstriktoreffekt..

Som et resultat af eksponering for b-adrenerge receptorer lokaliseret i forskellige dele af LTP (tabel 1) afsløres yderligere effekter b 2–Agonister, der forklarer muligheden for profylaktisk brug af stoffer. Disse inkluderer inhibering af frigivelsen af ​​mediatorer fra inflammatoriske celler, et fald i kapillærpermeabilitet (forhindring af udvikling af ødem i bronkialslimhinden), inhibering af kolinerg transmission (et fald i kolinerg refleks bronchokonstriktion), modulering af slimproduktion ved submukøse kirtler og følgelig optimering af slimhindeclearance (fig. 2).

Figur: 2. Direkte og indirekte bronkodilaterende virkning b 2-agonister [5] (forklaring i teksten). E - eosinophil; TC - mastcelle; CN - kolinerg nerve SMC - glat muskelcelle

Ifølge den mikrokinetiske diffusionsteori af G. Andersen [10] varighed og tid for handlingens start b 2–Agonister er forbundet med deres fysisk-kemiske egenskaber (primært lipofilicitet / hydrofilicitet af molekylet) og særegenhederne ved virkningsmekanismen. Salbutamol er en hydrofil forbindelse. En gang i det vandige medium i det ekstracellulære rum trænger det hurtigt ind i "kernen" i receptoren, og efter afslutningen af ​​kommunikationen med det fjernes det ved diffusion (fig. 3). Salmeterol, oprettet på basis af salbutamol, er et stærkt lipofilt lægemiddel, der hurtigt trænger ind i membranerne i luftvejene, som fungerer som et depot, og derefter langsomt diffunderer gennem receptormembranen og forårsager dens forlængede aktivering og senere indtræden af ​​handling. Formoterols lipofilicitet er mindre end salmeterols, derfor danner den et depot i plasmamembranen, hvorfra den diffunderer ind i det ekstracellulære miljø og binder derefter samtidig til den β-adrenerge receptor og lipider, som bestemmer både hurtigheden af ​​effektens begyndelse og stigningen i dens varighed [7] (fig. 3 ). Den langsigtede virkning af salmeterol og formoterol forklares med deres evne til at blive i lang tid i dobbeltlaget af cellemembraner i glatte muskelceller i umiddelbar nærhed af b 2–Adrenerge receptorer og interagerer med sidstnævnte.

Figur: 3. Handlingsmekanisme b 2-agonister [10] (forklaring i teksten)

I en in vitro-undersøgelse slapper spastisk muskel hurtigere op med tilsætningen af ​​formoterol end salmeterol. Dette bekræfter, at salmeterol er en delvis agonist for b 2–Receptorer i forhold til formoterol [5].

Selektiv b 2–Agonister er racemiske blandinger (50:50) af to optiske isomerer - R og S. Det blev fundet, at den farmakologiske aktivitet af R - isomerer er 20-100 gange højere end den for S - isomerer. Det er vist, at R-isomeren af ​​salbutamol udviser bronkodilaterende egenskaber. [11] Samtidig udviser S-isomeren direkte modsatte egenskaber: en proinflammatorisk virkning, en stigning i DP-hyperreaktivitet, en stigning i bronkospasme, derudover metaboliseres den meget langsommere. For nylig er der udviklet et nyt lægemiddel, der kun indeholder R-isomeren (levalbuterol). Det eksisterer indtil videre kun i opløsning til forstøver og har en bedre terapeutisk virkning end racemisk salbutamol [12], da levalbuterol udviser en ækvivalent effekt ved en dosis svarende til 25% af den racemiske blanding (der er ingen antagonistisk S-isomer, og antallet af uønskede effekter reduceres også) [12, 13].

Selektivitet b 2 –Agonister

Formålet med at bruge selektiv b 2- agonister skal tilvejebringe bronchodilatation og samtidig undgå uønskede virkninger induceret af stimulering af a - og b 1–Receptorer. I de fleste tilfælde moderat brug b 2- agonister fører ikke til udvikling af uønskede virkninger. Selektivitet kan imidlertid ikke helt eliminere risikoen for deres udvikling, og der er flere forklaringer på dette..

Først og fremmest selektiviteten til b 2–Adrenerge receptorer er altid relative og dosisafhængige. Mindre aktivering af a - og b 1–Adrenerge receptorer, usynlige ved sædvanlige gennemsnitlige terapeutiske doser, bliver klinisk signifikante med en stigning i dosis af lægemidlet eller hyppigheden af ​​dets administration i løbet af dagen. Dosisafhængig effekt b 2- agonister skal tages i betragtning ved behandling af forværringer af astma, især livstruende tilstande, når gentagne inhalationer i kort tid (flere timer) er 5-10 gange højere end den tilladte daglige dosis. [2, 5]

b 2–Receptorer er bredt repræsenteret i DP (tabel 1). Deres tæthed stiger, når diameteren af ​​bronkierne falder, og hos BA-patienter er densiteten b 2–Receptorer i luftvejene er højere end hos raske. Talrige b 2–Adrenerge receptorer findes på overfladen af ​​mastceller, neutrofiler, eosinofiler, lymfocytter [14]. Og på samme tid b 2-Receptorer findes i en række væv og organer, især i venstre ventrikel, hvor de tegner sig for 14% af alle b-adrenerge receptorer og i højre atrium - 26% af alle b-adrenerge receptorer [11]. Stimulering af disse receptorer kan føre til udvikling af bivirkninger, herunder takykardi, atriefladder og myokardieiskæmi. Stimulering b 2- Skeletmuskulære receptorer kan forårsage muskelskælv. Aktivering af store kaliumkanaler kan bidrage til udviklingen af ​​hypokalæmi og som følge heraf forlængelse af QT-intervallet og hjerterytmeforstyrrelser inkl. fatal. Ved systemisk administration af store doser medikamenter kan metaboliske virkninger observeres (en stigning i niveauet af frie fedtsyrer i blodserumet, insulin, glucose, pyruvat og lactat) [5].

Når man stimulerer vaskulær b 2-Receptor vasodilatation udvikler sig, og et fald i diastolisk blodtryk er muligt. Uønskede hjerteeffekter er især udtalt under tilstande med svær hypoxi under forværringer af astma - en stigning i venøs tilbagevenden (især i ortopnoposition) kan forårsage udviklingen af ​​Bezold-Jarisch syndrom efterfulgt af hjertestop [15].

Forholdet mellem b 2 - agonister og betændelse i DP

På grund af den udbredte anvendelse af b 2- kortvirkende agonister samt indføring i klinisk praksis af langvarig inhalation b 2- spørgsmålet om, hvorvidt disse lægemidler har en antiinflammatorisk virkning, er blevet særlig relevant for agonister. Utvivlsomt antiinflammatorisk virkning b 2- agonister, der bidrager til modifikationen af ​​akut inflammation i bronkierne, kan betragtes som hæmning af frigivelsen af ​​inflammatoriske mediatorer fra mastceller og et fald i kapillærpermeabilitet. Samtidig er biopsi af bronkialslimhinden hos BA-patienter, der regelmæssigt tager b 2- agonister, det blev fundet, at antallet af inflammatoriske celler inkl. og aktiveret (makrofager, eosinofiler, lymfocytter) falder ikke [5, 16].

I dette tilfælde er den teoretisk regelmæssige modtagelse b 2- agonister kan endda føre til forværret betændelse i DP. På grund af b 2-Agonistbronkodilatation muliggør en dybere ånde, hvilket kan resultere i en mere massiv eksponering af allergener.

Derudover er regelmæssig brug af b 2- agonister kan maskere den udviklende forværring og derved forsinke starten eller intensiveringen af ​​ægte antiinflammatorisk behandling.

Potentiel risiko for brug b 2 –Agonister

Hyppig regelmæssig brug af inhaleret b 2- agonister kan føre til udvikling af tolerance (desensibilisering) over for dem. Akkumuleringen af ​​cAMP fremmer receptoren til en inaktiv tilstand. Overdreven stimulering af b-adrenerge receptorer bidrager til udviklingen af ​​desensibilisering (et fald i receptorsensitivitet som et resultat af frakobling af receptoren med G-protein og adenylatcyclase) [14]. Mens der opretholdes overdreven stimulering, falder antallet af receptorer på celleoverfladen ("ned" -regulering). Det skal bemærkes, at b-receptorer til glatte muskler i DP har en ret betydelig reserve, og derfor er de mere resistente over for desensibilisering end receptorer i ikke-respiratoriske zoner (for eksempel skeletmuskler eller dem, der regulerer stofskifte). Det er blevet fastslået, at raske individer hurtigt udvikler tolerance over for høje doser salbutamol, men ikke over for fenoterol og terbutalin. Samtidig er tolerancen for bronchodilatoreffekten hos BA-patienter b 2- agonister vises sjældent, tolerance over for deres bronchbeskyttende virkning udvikler sig meget oftere.

Fald i bronchobeskyttende handling b 2–Agonister, med deres regelmæssige, hyppige anvendelse, gælder ligeledes for både kortvirkende og depotmedicin, selv på baggrund af grundlæggende behandling med inhalerede kortikosteroider. Samtidig taler vi ikke om et fuldstændigt tab af bronchobeskyttelse, men om et lille fald i dets oprindelige niveau. H. J. van der Woude et al. [17] fandt, at på baggrund af regelmæssig brug af formoterol og salmeterol af BA-patienter mindskes bronchodilatoreffekten af ​​sidstnævnte ikke, den bronchoprotektive virkning er højere for formoterol, men bronchodilatoreffekten af ​​salbutamol er meget mindre udtalt..

Desensibilisering udvikler sig i lang tid over flere dage eller uger i modsætning til takyphylaxis, som udvikler sig meget hurtigt og ikke er forbundet med receptorenes funktionelle tilstand. Denne omstændighed forklarer faldet i effektiviteten af ​​behandlingen og kræver begrænsning af hyppigheden af ​​brug af b 2–Agonister [18].

Individuel variabilitet som reaktion på b 2- agonister og udviklingen af ​​tolerance over for deres bronchodilaterende virkning forbinder mange forskere med genetisk genpolymorfisme. Gen b 2–Adrenerge receptorer lokaliseret på kromosom 5q. En ændring i aminosyresekvensen b 2–Adrenerge receptorer, især bevægelse af aminosyrer i 16 og 27 kodoner. Indflydelsen af ​​genpolymorfisme gælder ikke for variationen i den bronchobeskyttende effekt. For at være retfærdig skal det bemærkes, at disse data ikke er bekræftet i alle værker [19-22].

b 2- agonister og dødelighed hos BA-patienter

Alvorlig tvivl om sikkerheden for inhalerede b-agonister opstod i 60'erne af det 20. århundrede, da der i en række lande, herunder England, Australien, New Zealand, brød ud en epidemi af dødsfald blandt patienter med astma [23]. Samtidig blev det antydet, at der er et forhold mellem sympatomimetisk terapi og en stigning i dødeligheden ved astma. Et årsagsforhold mellem brugen af ​​β-agonister (isoproterenol) og øget dødelighed blev ikke fastslået dengang, og det var næsten umuligt at bevise dem på baggrund af resultaterne af retrospektive undersøgelser. Forbindelsen mellem indtagelse af fenoterol og en stigning i dødeligheden ved astma i New Zealand i 1980'erne blev bevist, da det blev fundet, at dette lægemiddel oftere blev ordineret i tilfælde af dødelig astma sammenlignet med en velkontrolleret sygdom. Dette forhold blev indirekte bekræftet af et fald i dødeligheden, der faldt sammen med annulleringen af ​​udbredt anvendelse af fenoterol (med en samlet stigning i salget af andre 2–Agonister). I denne henseende er resultaterne af en epidemiologisk undersøgelse i Canada, der havde til formål at undersøge den mulige sammenhæng mellem hyppigheden af ​​dødsfald og de ordinerede lægemidler, vejledende [24]. Øget dødelighed har vist sig at være forbundet med højdosisbehandling med nogen af ​​de tilgængelige inhalerede b 2–Agonister. Risikoen for dødelig udgang var størst ved anvendelse af fenoterol, men sammenlignet med ækvivalente doser salbutamol var dødeligheden ikke signifikant forskellig.

Samtidig er forholdet mellem højdosisbehandling b 2- agonister og en stigning i dødeligheden ved astma kan ikke påvises pålideligt, da patienter med mere alvorlig og dårligt kontrolleret astma ofte griber til høje doser b 2- agonister og tværtimod mindre ofte - ved hjælp af effektive antiinflammatoriske lægemidler. Derudover høje doser af b 2–Agonister maskerer tegn på en stigende dødelig forværring af astma [16].

Doseringsregime

Inhaleret kortvirkende b 2–Agonister

Der er ingen tvivl om, at kortvirkende inhaleret b 2–Agonister er de valgte lægemidler til symptomatisk kontrol af astma [1] såvel som til forebyggelse af udviklingen af ​​symptomer på træningsinduceret astma (AFU). Regelmæssig brug af inhalerede β-agonister kan føre til tab af tilstrækkelig kontrol i løbet af sygdommen. Så i en undersøgelse foretaget af M.R. Sears et al. i New Zealand [25], studerede bronchial hyperreaktivitet, morgen PSV, daglige symptomer og behovet for ICS hos patienter, der bruger b 2- "on demand" -agonister sammenlignet med patienter, der bruger fenoterol regelmæssigt 4 gange om dagen. I gruppen af ​​patienter med regelmæssig indtagelse af fenoterol var der dårlig kontrol over symptomerne på astma, desuden blev der observeret hyppigere og sværere forværringer sammenlignet med gruppen af ​​patienter, der brugte b 2- agonister "on demand" i et halvt år. I sidstnævnte var der en forbedring af indikatorerne for funktion af ekstern åndedræt, morgen PSV og et fald i responset på bronchoprovokationstesten med methacholin. Øget bronchial hyperreaktivitet på baggrund af regelmæssig indtagelse af korttidsvirkende b 2–Agonister er sandsynligvis forbundet med tilstedeværelsen af ​​S - enantomerer i den racemiske blanding af lægemidlet [26-27].

Med hensyn til salbutamol kunne sådanne mønstre ikke fastslås, skønt som det var tilfældet med fenoterol, blev dens regelmæssige indtag ledsaget af en let stigning i bronchial hyperreaktivitet. Der er noget bevis for, at den regelmæssige brug af salbutamol ledsages af en stigning i hyppigheden af ​​episoder med AFU og en stigning i sværhedsgraden af ​​inflammation i LTP [5].

Kortvirkende b 2- agonister bør kun anvendes (inklusive som en del af monoterapi) "on demand". Det er usandsynligt, at det normalt anbefalede doseringsregime b 2- "on demand" -agonister kan forværre kontrollen i løbet af astma, men når der anvendes høje doser af lægemidlet, bliver forringelsen af ​​kontrollen reel. Desuden bliver mange patienter særligt følsomme over for agonister i nærvær af polymorfisme b 2–Adrenerge receptorer, hvilket fører til en hurtigere forringelse af kontrollen [28]. Forholdet etableret mellem den øgede dødsrisiko hos BA-patienter og brugen af ​​høje doser inhaleret b 2- agonister, afspejler kun sygdommens sværhedsgrad. Det er også muligt, at høje doser af inhaleret b 2- agonister har en skadelig virkning på astmaforløbet [16]. Patienter, der får høje doser b 2- agonister (mere end 1,4 aerosoldåser om måneden) har bestemt brug for effektiv antiinflammatorisk behandling, inkl. og for at reducere dosis b 2–Agonister [28]. Med et øget behov for bronkodilatatorer (oftere end tre gange om ugen) er yderligere recept på antiinflammatoriske lægemidler indiceret, og når du bruger b 2- agonister mere end 3-4 gange om dagen for at lindre symptomer - øge deres dosis.

Modtagelse af kort rækkevidde b 2- agonister med henblik på bronchobeskyttelse er også begrænset til "rimelige grænser" (ikke mere end 3-4 gange om dagen). Broncho-beskyttende egenskaber b 2- agonister tillader mange højt kvalificerede atleter med BA at konkurrere i internationale konkurrencer (reglerne tillader brug af kortvirkende b 2- agonister til forebyggelse af AFU, forudsat at sygdommen er verificeret af en læge). For eksempel deltog 67 atleter med AFU i de olympiske lege i 1984 i Los Angeles, hvoraf 41 modtog medaljer i forskellige valører [29]. Det er kendt, at oral b 2- agonister hjælper med at øge effektiviteten ved at øge muskelmasse, protein- og lipidanabolisme, psykostimulering [30,31,32]. I en undersøgelse af C. Goubart et al. [33] viste, at virkningen af ​​inhalation b 2- agonister hos raske atleter er begrænset til kun let bronkodilatation, hvilket dog kan yde et væsentligt bidrag til forbedring af respiratorisk tilpasning i begyndelsen af ​​belastningen.

Langvarig indånding b 2–Agonister

Aktuelt tilgængelig langtidsvirkende inhalation b 2- agonister - formoterol og salmeterol udøver deres virkning inden for 12 timer med en tilsvarende bronchodilatatoreffekt. Ikke desto mindre er der forskelle mellem dem. Først og fremmest er dette hastigheden af ​​formoterol (i form af AID), der kan sammenlignes med tidspunktet for salbutamols (i form af AID) virkningstid [34], hvilket gør det muligt at bruge formoterol som ambulance i stedet for kortvirkende b 2–Agonister. Samtidig er der signifikant færre bivirkninger ved brug af formoterol end ved brug af salbutamol [17]. Disse lægemidler kan bruges som monoterapi hos patienter med mild astma som bronkoprotektorer i AFU. Når du bruger formoterol mere end 2 gange om ugen, er det "on demand" nødvendigt at tilføje ICS til behandlingen.

Det skal bemærkes, at monoterapi med langvarig b 2- Agonister regelmæssigt anbefales ikke, da der stadig ikke er noget pålideligt bevis for deres antiinflammatoriske, sygdomsmodificerende virkning [35].

Der er videnskabeligt underbyggede beviser for tilrådelighed ved kombineret brug af ICS og bronkodilatatorer. Kortikosteroider øger ekspressionen af ​​b 2-Receptorer og reducerer potentiel desensibilisering, mens de er langvarige b 2- agonister øger følsomheden af ​​kortikosteroidreceptorer over for ICS [36].

De hidtil udførte undersøgelser indikerer muligheden for en tidligere recept på langvarig indånding b 2–Agonister. Så for eksempel giver patienter med utilstrækkelig astmakontrol, mens de tager 400-800 μg ICS, den ekstra udnævnelse af salmeterol mere komplet og tilstrækkelig kontrol sammenlignet med en stigning i ICS-dosis. Formoterol demonstrerer en lignende effekt og hjælper samtidig med at reducere hyppigheden af ​​sygdomsforværringer. Disse og en række andre undersøgelser antyder, at tilføjelsen af ​​langvarig inhaleret b 2–Agonister til ICS-behandling med lav medium dosis hos patienter med utilstrækkelig BA-kontrol svarer til en fordobling af steroiddosis [5].

Det anbefales i øjeblikket at bruge langvarig inhalation b 2- kun agonister hos patienter, der samtidig modtager ICS. Faste kombinationer som salmeterol med fluticason (Seretide) og formoterol med budesonid (Symbicort) synes lovende. Samtidig bemærkes bedre overholdelse, risikoen for kun at bruge et af lægemidlerne som en del af langvarig terapi af sygdommen er udelukket.

1. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute. Ekspertpanelrapport 2: Retningslinjer til diagnose og behandling af astma. Bethesda, Md: National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute; April 1997. NIH-publikation 97-4051..

2. Lawrence D.R., Benitt P.N. Klinisk farmakologi. I 2 bind. Moskva: medicin; 1991 år.

3. Mashkovsky M.D. Lægemidler. Moskva: medicin; 1984 år.

4. Vis M. B2 - agonister, fra farmakologiske egenskaber til daglig klinisk praksis. International workshoprapport (baseret på en workshop, der blev afholdt i London, UK 28. - 29. februar 200)

5. Barnes P.J. b –Agonister, antikolinergika og andre ikke-steroide lægemidler. I: Albert R., Spiro S., Jett J., redaktører. Omfattende respiratorisk medicin. UK: Harcourt Publishers Limited; 2001. s.34.1–34–10

6. Opdatering af retningslinjer for astma hos voksne (redaktionelt). BMJ 2001; 323: 1380-1381.

7. Jonson M. f 2–Adrenoceptoragonister: optimal farmakologisk profil. I: Rollen som b 2–Agonister inden for astmabehandling. Oxford: Medicin-gruppen; 1993. s. 6-8.

8. Barnes P.J. beta - adrenerge receptorer og deres regulering. Am J Respir Crit Care Med. 1995; 152: 838-860.

9. Kume H., Takai A., Tokuno H., Tomita T. Regulering af Ca2+ afhængig K + - kanalaktivitet i trakealmyocytter ved fosforylering. Nature 1989; 341: 152-154.

10. Anderson G.P. Langtidsvirkende inhalerede beta-adrenoceptoragonister: den sammenlignende farmakologi af formoterol og salmeterol. Agenter Handlinger Suppl. 1993; 43: 253-269.

11. Stiles GL, Taylor S, Lefkowitz RJ. Humane hjerte-beta-adrenerge receptorer: undertype heterogenitet afgrænset ved direkte radioligandbinding. Life Sci. 1983; 33: 467-473.

12. Forudgående JG, Cochrane GM, Raper SM, Ali C, Volans GN. Selvforgiftning med oral salbutamol. BMJ. 1981; 282: 1932.

13. Handley D. Den astmalignende farmakologi og toksikologi af (S) –isomerer af beta-agonister. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

14. Jonson M., Coleman R. Virkningsmekanismer beta - 2 - adrenoceptoragonister. I: Bisse W., Holgate S., ledere. Astma og rhinitis. Blackwell videnskab; 1995. s.1278-1308.

15. Burggsaf J., Westendorp R. G. J., in't Veen J. C. C. M. et al. Kardiovaskulære bivirkninger af inhaleret salbutamol hos hypoxiske astmatiske patienter. Thorax 2001; 56: 567-569.

16. Van Shayck C.P., Bijl-Hoffland I.D., Closterman S.G.M. et al. Potentiel maskeringseffekt på opfattelse af dispnoea ved kort– og langtidsvirkende b 2–Agonister i astma. ERJ 2002; 19: 240-245.

17. Van der Woude H.J., Winter T.N., Aalbers R. Nedsat bronchodilaterende virkning af salbutamol til lindring af methacholin induceret moderat til svær bronchokonstriktion under højdosisbehandling med langtidsvirkende b 2 agonister. Thorax 2001; 56: 529-535.

18. Nelson HS. Klinisk erfaring med levalbuterol. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S77 - S84.

19. Lipworth BJ, Hall IP, Tan S, Aziz I, Coutie W. Effekter af genetisk polymorfisme på ex vivo og in vivo funktion af b 2–Adrenoceptorer hos astmatiske patienter. Bryst 1999; 115: 324-328.

20. Lipworth BJ, Kopelman G.H., Wheatley A.P. et al. b 2–Adrenoceptor promotor polymorphism: udvidede halotyper og funktionelle effekter i perifere mononukleære blodceller. Thorax 2002; 57: 61–66.

21. Lima JJ, Thomason DB, Mohamed MH, Eberle LV, Self TH, Johnson JA. Virkningen af ​​genetiske polymorfier af b 2–Adrenerg receptor på albuterol bronchodilator farmakodynamik. Clin Pharm Ther 1999; 65: 519-525.

22. Kotani Y, Nishimura Y, Maeda H, Yokoyama M. f 2–Adrenerge receptorpolymorfier påvirker luftvejsresponsiviteten overfor salbutamol hos astmatikere. J Astma 1999; 36: 583-590.

23. Taylor D.R., Sears M.R., Cockroft D.W. Beta-agonist kontroversen. Med Clin North Am 1996; 80: 719-748.

24. Spitzer WO, Suissa S, Ernst P, et al. Anvendelse af beta - agonister og risikoen for død og næsten død af astma. N Engl J Med 1992; 326: 501-506.

25. Sears MR, Taylor DR, Print CG, et al. Regelmæssig inhaleret beta-agonistbehandling ved astma i bronkierne. Lancet 1990; 336: 1391-1396.

26. Handley D. Den astmalignende farmakologi og toksikologi af (S) –isomerer af beta-agonister. J Allergy Clin Immunol. 1999; 104: S69 - S76.

27. Nelson HS. Klinisk erfaring med levalbuterol. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: S77 - S84.

28. Liggett S.B. Polymorfier af b 2–Adrenerge receptorer i astma. Am J Respir Cri. Care Med 1997; 156: S 156-162.

29. Voy R.O. Den amerikanske olympiske komitees erfaring med træningsinduceret bronkospasme. Med Sci Exercise 1986; 18: 328-330.

30. Lafontan M, Berlan M, Prud'hon M. Les agonistes beta-adrenergiques. Mecanismes d'action: lipomobilisering et anabolisme. Reprod Nutr Develop 1988; 28: 61–84

31. Martineau L, Horan MA, Rothwell NJ, et al. Salbutamol, en b 2–Adrenoceptoragonist, øger skeletmuskulaturstyrken hos unge mænd. Clin Sci 1992; 83: 615-621.

32. Pris AH, Clissold SP. Salbutamol i 1980'erne. En ny vurdering af dets kliniske effekt. Drugs 1989; 38: 77-122.

33. Goubault C, Perault M-C, Leleu et al. Virkninger af inhaleret salbutamol i at udøve ikke-astmatiske atleter Thorax 2001; 56: 675-679.

34. Seberova E, Hartman P, Veverka J, et al. Formoterol givet af Turbuhaler® havde en hurtig indtræden af ​​virkning som salbutamol givet ved pMDI. Program og abstracts fra 1999 International Conference of the American Thoracic Society; 23. - 28. april 1999; San Diego, Californien. Abstrakt A637.

35. Wallin A., Sandstrom T., Soderberg M. et al. Virkningerne af regelmæssig inhaleret formoterol, budesonid og placebo på slimhindebetændelse og kliniske indeks for mild astma. Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 79-86.

36. Greening AP, Ind PW, Northfield M, Shaw G. Tilføjet salmeterol versus kortikosteroid med højere doser hos astmapatienter med symptomer på eksisterende inhaleret kortikosteroid. Allen & Hanburys Limited UK Study Group. Lancet. 1994; 334: 219-224.

Bronchospasmolytiske lægemidler, der anvendes til akut behandling af bronchial astma hos børn

1. Beta-2 adrenomimetika

1.1 Beta-2 kortvirkende adrenerge agonister:

(Ventolin 00238 / 16.01.95, Ventolin Let vejrtrækning, Ventolin-tåge P8242-011022. 06.04.99 Ventodisk 007978 / 25.11.96. Salben 95/178/11) Fenoterol (Berotek N 011310 / 01-1999, 10.08.99) Terbutalin (Bricanil 00427 / 26.01.93) Hexoprenalin (Ipradol 002557 / 14.07.92)

1.2 Beta-2 langtidsvirkende adrenomimetika:

Clenbuterol (Spiropent 007200 / 28.05.96) Formoterol (Foradil 003315 / 10.09.93, Oxis 011262 / 21.07.99) Salmeterol (Serevent 006227 / 28.06.95, Salmeter 006936 / 21.12.95) Salbutamol (Volmax 003100 / 28.06.93, Saltos 94/294/9)

2. Methylxanthiner

2.1 Aminophyllin (Euphyllin 72/631/8. 72/334/32; Aminophyllin 002301 / 10.12.91; 002365 / 27.01.92)

2.2 Teofyllin (Ventax 006205 / 21.06.95, Spofillin-retard 007135 / 12.03.96; 007136 / 12.03.96, Eufillong 002314 / 09.01.92, Teotard 008019 / 03.02.97, Teopec 88/677/5)

3. Blokkere for M-kolinerge receptorer

Ipratropiumbromid (Atrovent 00943 / 09.22.93; 007175 / 04.04.96; 007655 / 07.22.96)

4. Kombinerede lægemidler:

beta-2 adrenomimetisk + ipratropiumbromid

fenoterol + ipratropuimbromid (Berodual 01104 / 05/04/95)

beta-2 adrenomimetisk + cromoglykinsyre

fenoterol + cromoglykinsyre (Ditek 008030 / 02.25.97) salbutamol + cromoglycinsyre (Intal plus 006261 / 07.11.95)

1. Beta-2 adrenomimetisk

1.1. Beta-2-kortvirkende adrenerg agonist

Salbutamol

(Ventolin, Ventolin-tåge, Vetodiski, Ventolin Let vejrtrækning, Salben) Farmakologisk virkning

Salbutamol er en selektiv agonist af beta-2-adrenerge receptorer lokaliseret i bronkier, myometrium, blodkar. I terapeutiske doser, der virker på beta-2-adrenerge receptorer i bronkiernes glatte muskler, har den en udtalt bronkodilaterende virkning og har ringe eller ingen effekt på beta-1-adrenerge receptorer. myokardium

Med indåndingsvejen til administration absorberes det af lungens væv uden at blive metaboliseret i lungerne, det kommer ind i blodbanen. Lægemidlet metaboliseres under "første passage" gennem leveren og udskilles derefter hovedsageligt i urinen uændret eller i form af phenolsulfat

Bronkodilaterende virkning forekommer i 4-5 minutter, maksimal effekt - med 40-60 minutter, halveringstid - 3-4 timer, handlingens varighed er 4-5 timer Sammensætning og frigivelsesform

Salbutamolformuleringer er tilgængelige i forskellige former og med forskellige anordninger til levering til luftvejene

Den doserede aerosolinhalator Ventolin indeholder 100 mcg salbutamol i en dosis (i form af salbutamolsulfat) Ventolin sprøjtes med tetrafluorethan (norfluran), som ikke hører til chlorfluorcarboner.

Doseringsinhalator Ventolin Light Åndedræt aktiveres ved vejrtrækning, hvilket letter indånding, kræver ikke synkronisering indeholder 100 μg salbutamol (salbutamolsulfat) i en dosis

Ventolinågen (plastampuller), hver 2,5 ml, indeholdende 2,5 mg salbutamol (i form af salbutamolsulfat) i fysiologisk opløsning til inhalation gennem en forstøver. Præparatet indeholder ikke konserveringsmidler og farvestoffer

Ventodisk - pulver til inhalation af 200 mcg salbutamolsulfat i 1 dosis, komplet med en skiveinhalator "Ventolin-Diskhaler"

Salben - tørt pulver til inhalation, 200 mcg, administreret ved hjælp af en individuel inhalationscyklohaler

Doseringsregime

Doseret aerosol af Ventolin, Ventolin Let vejrtrækning, pulver Ventodisk, Salben påføres 100-200 μg (1 eller 2 inhalationer) 3-4 gange om dagen

Ventolin-tågen skal anvendes under tilsyn af specialister ved hjælp af en særlig inhalator (forstøver) Ventolin-tågen er kun beregnet til ufortyndet til inhalation. Hvis det er nødvendigt at administrere en salbutamolopløsning i lang tid (mere end 10 minutter), kan lægemidlet fortyndes med steril saltvand (doser af Ventolin til en forstøver gives i Tillæg 2)

Bivirkninger

Salbutamol kan forårsage milde rystelser i skeletmuskler, som normalt er mest udtalt i hænderne, lejlighedsvis agitation og øget motorisk aktivitet. I nogle tilfælde har 16 patienter hovedpine, perifer vasodilatation og en let kompenserende stigning i hjerterytmen. Patienter med en disposition til udvikling af arytmier kan have hjertearytmier.

- Anvendelsen af ​​store doser salbutamol såvel som andre beta-2-agonister kan forårsage hypokalæmi, og hvis der er mistanke om overdosering, bør serumkaliumniveauer overvåges

Som andre agonister af beta-adrenerge receptorer kan salbutamol forårsage reversible metaboliske ændringer, for eksempel en stigning i koncentrationen af ​​glukose i blodet. Hos patienter med diabetes mellitus kan dekompensation udvikle sig og i nogle tilfælde udviklingen af ​​ketoacidose

Fenoterolhydrobromid (Berotek) Farmakologisk virkning

Fenoterol er et kortvirkende beta-2-adrenostimulerende middel. En høj bronkodilaterende virkning er forbundet med selektivitet for beta-2-adrenerge receptorer, såvel som aktivering af adenylatcyclase, akkumulerende cAMP, slapper af de glatte muskler i bronchi; forårsager stabilisering af membraner af mastceller og basofiler (reducerer frigivelsen af ​​biologisk aktive stoffer), forbedrer slimhindeclearance; har en tocolytisk virkning Sammensætning og frigivelsesform

Målt dosisinhalator Berotek N (med CFC-frit drivmiddel) - i 1 dosis 100 mcg fenoterolhydrobromid

Berotek-opløsning til forstøverterapi - 1 ml opløsning indeholder 1,0 mg fenoterolhydrobromid

Doseringsregime

a) Akut angreb af bronkialastma

I de fleste tilfælde er en inhalationsdosis tilstrækkelig til at lindre symptomerne, men hvis vejrtrækningen ikke er blevet lettet inden for 5 minutter, kan inhalation gentages

Hvis der ikke er nogen virkning efter to inhalationer, og der kræves yderligere inhalationer, skal du straks søge lægehjælp på det nærmeste hospital.

b) Forebyggelse af astma

1-2 inhalationsdoser ad gangen, op til 8 doser om dagen

c) Bronkialastma og andre tilstande ledsaget af en reversibel indsnævring af luftvejene

1-2 inhalationsdoser pr. Indtagelse, hvis gentagne inhalationer er påkrævet, så ikke mere end 8 inhalationer om dagen

Doseret aerosol Berotek N bør kun ordineres til børn efter anbefaling fra en læge og under opsyn af voksne.

Opløsningen til inhalation administreres gennem en forstøver under streng medicinsk overvågning (doser af Berotek til forstøveren er angivet i tillæg 2)

Side effekt

Som et resultat af en overdosis kan der være fornemmelser af blodgennemstrømning i ansigtet, rysten i fingrene, kvalme, angst, hjertebanken, svimmelhed, øget systolisk blodtryk, nedsat diastolisk blodtryk, agitation og muligvis ekstrasystoler

Terbutalin (Bricanil) Farmakologisk virkning

Terbutaline er en kortvirkende selektiv beta-2-agonist. Bronchodilatoreffekt skyldes stimulering af beta-2-adrenerge receptorer;

et fald i tonen i glatte muskelceller og en udvidelse af bronkiernes muskler.

Sammensætning og frigivelsesform Dosering aerosolinhalator Bricanil - i 1 dosis 250 mcg terbutalinsulfat Bricanil tabletter - 1 tablet indeholder: terbutalinsulfat - 2,5 mg

Doseringsregime

Inhalation ved hjælp af en inhalator med afmålt dosis, 1-2 vejrtrækninger (0,25) hver 6. time. Oral dosis 2,5 mg 3-4 gange dagligt.

Hexoprenalin (Ipradol) Farmakologisk virkning

Ipradol er en kortvirkende selektiv beta-2-agonist - catecholamin samlet fra to noradrenalinmolekyler forbundet med en hexamethylenbro. Selektiv beta-2-receptoraffinitet er fælles for alle disse molekyler.

Sammensætning og form for frigivelse:

Dosering af aerosolinhalator Ipradol - 1 dosis 200 mcg hexoprenalinsulfat

Tabletter - 1 TB - 500 mcg hexoprenalinsulfat.

Doseringsregime

Ipradol til inhalation ordineres til børn over 3 år til 1 ånde med et interval på mindst 30 minutter.

Ipradol i tabletform er ordineret til børn med mild til moderat astma med milde anfald af åndenød i en dosis

3-6 måneder 0,125 mg (1 / 4tb) 1-2 gange / dag

7-12 måneder 0,125 mg (1/4 TB) 1-Zraza / dag

1-3 år 0,125-0,25 mg (1 / 4-1 / 2 TB) 1-Zraza / dag

4-6 år 0,25 mg (1/2 TB) 1-3 gange / dag

7-10 år 0,5 mg (1 tb) 1-Zraza / dag Bivirkning

Blandt bivirkningerne hos små børn er der sjældent en stigning i ophidselse, irritabilitet, søvnforstyrrelse, en ændring i søvnrytmen.

1.2. Langtidsvirkende beta-2-agonister

Salmeterol (Serevent, Salmeter) Farmakologisk virkning

Selektiv agonist af beta-2-adrenerge receptorer med langvarig virkning. Handlingens start er 5-10 minutter efter inhalation med langvarig bronkodilatation op til 12 timer. Salmeterol hydroxyleres hurtigt i leveren, hovedparten af ​​den administrerede dosis elimineres inden for 72 timer.

Frigør formular

Serevent Rotadisk - i form af runde blærer (rotadiske) lavet af folie med 4 celler med pulver placeret omkring omkredsen. En celle indeholder en dosis på 50 mikrogram salmeterolxinafoat og lactose som fyldstof. Serevent Rotadisk bruges med en speciel enhed til indånding - "Serevent Diskhaler". Hele dosis af lægemidlet kommer ind i luftvejene, selv med en meget lav indåndingshastighed.

Måle-aerosolinhalator Serevent indeholder 25 mcg salmeterolxinafoat i en dosis.

Doseringsregime

Det ordineres til børn over 3 år, 25-50 mcg (1-2 vejrtrækninger) 2 gange om dagen.

Regelmæssig (2 gange dagligt) brug af Serevent er indiceret i tilfælde, hvor patienten har brug for en kortvirkende inhaleret bronchospasmolytikum mere end 1 gang om dagen eller i kombination med inhalationskortikosteroider. Side effekt

Måske udviklingen af ​​paradoksal bronkospasme, hovedpine, takykardi, tremor;

Salbutamol forlænget virkning (Volmax, Saltos) Farmakologisk virkning

Den langvarige virkning af beta-2-adrenerge receptoragonister skyldes den osmotisk kontrollerede mekanisme for den gradvise frigivelse af lægemidlet fra tabletkernen inden for 9-12 timer.

Frigør formular

Volmax - tabletter med 4 mg og 8 mg salbutamolsulfat.

Saltos - tabletter med 7,23 mg salbutamolsulfat.

Doseringsregime

Børn i alderen 3-12 år, 4 mg 2 gange dagligt Tabletter skal sluges hele med vand uden at bide eller tygge. Over 12 år - dosis kan om nødvendigt øges til 8 mg 2 gange dagligt.

Formoterol (Foradil, 0xis) Farmakologisk virkning

Selektiv beta-2-adrenerg agonist. Begyndelsen af ​​bronchospasmolytisk virkning efter inhalation i 1-3 minutter, den terapeutiske virkning varer i 12 timer. Det aktive stof og dets metabolitter elimineres fuldstændigt fra kroppen. De farmakokinetiske egenskaber ved formoterol til oral administration og inhalation er stort set ens..

Sammensætning og frigivelsesform Doseringsinhalator Oxis i torbuhaler - 1 dosis indeholder: formoterolfumarat - 4,5-9 mcg. Foradil - pulver til indånding i kapsler - 1 kapsel indeholder: formoterolfumarat - 12 mcg

Doseringsregime Børn på 5 år og derover ordineres 1-2 gange om dagen.

Clenbuterol (Spiropent) Farmakologisk virkning

Spiropent er en selektiv beta-2-agonist. Det har en lang biologisk halveringstid og hurtig og fuldstændig absorption efter oral administration. Effektiv efter indtagelse i 10-12 timer.

nitten

Sammensætning og form for frigivelse

Tabletter - 1 TB indeholder 0,02 mg clenbuterolhydrochlorid

Sirup - i 5 ml 0,005 mg clenbuterolhydrochlorid

Doseringsregime

Tabletter ordineres til børn over 12 år og til voksne 1 TB (0,02 mg 2 gange dagligt. Ved langvarig behandling kan dosis reduceres til 0,02 mg / dag.

For børn under 12 år er dosis spiropent 0,0012 mg / kg kropsvægt.

Spiropent i sirup er ordineret til børn:

6-12 år 15 ml (0,015 mg) 2 gange / dag.

4-6 år 10 ml (0,01 mg) 2 gange / dag.

2-4 år 5 ml (0,005 mg) 3 gange / dag.

under 2 år 5 ml (0,005 mg) 2 gange om dagen.

Side effekt

Spiropent kan forårsage rysten i fingrene, sjældent uro, takykardi, ekstrasystoler.

2. methylxanthiner

2.1 Eufillin, Aminophilin Farmakologisk virkning

Methylxanthiner har en udtalt bronkodilatatoreffekt, forbedrer membrankontraktion, øger slimhindeclearance, mindsker lungevaskulær modstand og har en positiv inotrop og moderat diuretisk virkning. Theophylliner hæmmer frigivelsen af ​​allergimæglere fra mastceller, stimulerer centralnervesystemet, åndedrætscentret og øger frigørelsen af ​​adrenalin fra binyrerne. Virkningen af ​​lægemidlerne skyldes inhibering af phosphodiesterase og som følge heraf en stigning i akkumuleringen af ​​cyklisk adenosinmonophosphat i vævene. Den kliniske effekt afhænger af koncentrationen af ​​lægemidlet i serum. Når det tages oralt, absorberes theophyllin hurtigt og fuldstændigt, men biotilgængeligheden afhænger af doseringsformen af ​​lægemidlet. Den vigtigste måde at eliminere theophyllin på er dets biotransformation i leveren, 10% af det uændrede lægemiddel udskilles i urinen.

Frigør formular

En opløsning af aminophyllin - til intravenøs administration - 10 ml 2,4% i en ampul

Eufillin tabletter - 1 tablet indeholder - 150 mg

Doseringsregime

Påfyldningsdosen til intravenøs administration er 4,5-5 mg / kg i 20-30 minutter. Derefter kan aminophyllin administreres med kontinuerlig infusion i en dosis på 0,6-0,8 mg / kg / time eller fraktioneret i passende doser hver 4-5 timer under kontrol af theophyllinkoncentrationen i blodet..

Den gennemsnitlige daglige orale dosis er 7-10 mg / kg. Side effekt

Angst, søvnforstyrrelse, hovedpine, rysten, kvalme, opkastning, diarré, hjertebanken, rytmeforstyrrelser.

2.2 Teofyllin, langtidsvirkende

Theophyllin frigives fra langtidsvirkende doseringsformer på en sådan måde, at koncentrationen holdes inden for terapeutiske grænser (8-15 mg / l) i næsten alle dage med et jævnt maksimum om natten og om morgenen

Frigørelsesform Teopek - tabletter -1 tablet - 100, 200, 300 mg vandfri theophyllin Retafil - tabletter -1 tablet - 200, 300 mg vandfri teophyllin Teotard - kapsler -1 kapsel - 200, 350, 500 mg vandfri theophyllin Euphilong - kapsler - 1 kapsel - 250, 375 mg vandfri theophyllin. Ventax - kapsler på 100, 200, 300 mg vandfri theophyllin vandfri theophyllin vandfri Sporophyllin retard - tabletter på 100, 250 mg vandfri theophyllin

Doseringsregime

Den daglige dosis til børn 6-8 år er 200-400 mg til 1-2 doser, 8-12 år 400-600 mg, over 12 år 600-800 mg

Side effekt

Hjertebank, arytmier, angst, agitation, rysten, søvnforstyrrelser, hovedpine, kvalme, opkastning, diarré

3. Blokkere for M-kolinerge receptorer

Ipratropiumbromid (ATROVENT) Farmakologisk virkning

Det aktive stof er ipratropiumbromid - en konkurrencedygtig antagonist af neurodiver acetylcholin Atrovent blokerer de glatte muskelreceptorer i det trakeobronchiale træ og undertrykker refleks bronchokonstriktion, forhindrer acetylcholin-medieret stimulation af sensoriske fibre i vagusnerven under påvirkning af forskellige faktorer Atrovent og har en profylaktisk virkning på

Virkningen af ​​lægemidlet manifesterer sig 25-50 minutter efter indånding, når et maksimum ved udgangen af ​​1 time og varer i 6-8 timer

Sammensætning og form for frigivelse

Målt aerosolinhalator, 1 dosis - 20 mcg ipratropiumbromid

Inhalationsvæske, opløsning 1 ml (20 dråber) - 250 mcg ipratropiumbromid Doseringsregime

Dosering aerosol - 1-2 inhalationer 3-4 gange / dag

Opløsning til indånding gennem en forstøver (bilag 2) Bivirkning

Systemiske effekter er ukendte, i nogle tilfælde kan mundtørhed forekomme, i tilfælde af kontakt med øjnene, milde reversible tilpasningsforstyrrelser.

4. Kombinerede stoffer

Beta-2 adrenomimetisk + ipratoropiumbromid (BERODUAL) Farmakologisk virkning

Berodual er et kombineret bronchodilatatorlægemiddel, der inkluderer fenoterol (beta-2-agonist) og ipratropiumbromid, en blokering af M-kolinerge receptorer. Ipratropiumbromid blokerer kolinerge receptorer, beta-2-agonist forårsager stimulering af beta-receptorer af glatte muskelceller og hurtig bronchodilatation En kombination af stoffer med en anden virkningsmekanisme styrker bronchodilatoreffekten og øger dens varighed Sammensætning og frigivelsesform

Doserings aerosolinhalator Berodual - 1 dosis indeholder 50 mcg fenoterol og 20 mcg ipratropiumbromid

Inhalationsopløsning Berodual - 20 ml i en flaske til forstøverterapi '1 ml (20 dråber) indeholder 500 mcg fenoterol og 250 mcg ipratropiumbromid Doseringsregime

Dosering aerosol Berodual ordineres til børn over 3 år, 1-2 doser 3 gange om dagen (op til 8 doser om dagen).

Berodual løsning til forstøver (bilag 2)

Side effekt

Bivirkninger er ubetydelige I tilfælde af relativ eller absolut overdosering er fingring i fingre, hjertebanken forbundet med tilstedeværelsen af ​​fenoterol i præparatet mulig. I nogle tilfælde er mundtørhed, milde og reversible tilpasningsforstyrrelser forbundet med tilstedeværelsen af ​​ipratropiumbromid i præparatet

Beta-2 adrenomimetisk + cromoglykinsyre (Ditek) Farmakologisk virkning

Kombineret præparat med bronchodilator og antiallergisk virkning. Forhindrer og eliminerer bronkospasme, forbedrer funktionen af ​​ciliated epitel, forhindrer nedbrydning af mastceller og frigivelse af biologisk aktive stoffer fra dem.

Sammensætning og form for frigivelse

Dosering af aerosolinhalator - 1 inhalationsdosis indeholder fenoterolhydrobromid - 50 mcg og dinatriumcromoglycat - 1 mg

Doseringsregime Børn 4-6 år, 1 dosis 4 gange om dagen. Børn over 6 år 2 inhalationsdoser 4 gange dagligt

Bivirkning Mulige fingerrystelser, hjertebanken, angst

Beta-2 adrenomimetisk + cromoglykinsyre (Intal plus) Farmakologisk virkning

Natriumcromoglycat forhindrer bronkospasme, forhindrer nedbrydning af mastceller og frigivelse af biologisk aktive stoffer fra dem Salbutamol er en beta-adrenerg agonist med en fremherskende effekt på beta-2-receptorer, har en bronchodilaterende virkning

Sammensætning og form for frigivelse

Dosering aerosolinhalator - 1 dosis indeholder natriumcromoglycat - 1 mg, salbutamol - 100 mi - Doseringsregime

Børn fra 6 år 1-2 indåndinger 4 gange om dagen. I mere alvorlige tilfælde eller ved kontakt med et allergen kan dosis øges til 6-8 inhalationer pr. Dag..

Side effekt

Mulig ondt i halsen, hoste, bronkospasme, hovedpine, forbigående muskelkramper, sjældent angioødem, arteriel hypotension, kollaps.

Hvordan smerter i bugspytkirtlen manifesterer sig, og hvad man skal gøre?

Rh-faktor