Blastkrise: hvad er truslen, og hvordan man behandler den

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk myeloid leukæmi) - hæmatoblastose dannet af celler fra tidlige forløbere for myelopoies, der differentierer til modne former, hvis morfologiske substrat er modning af granulocytter (neutrofiler).

Etiologi og patogenese

Etiologien og patogenesen svarer til dem for al hæmatoblastose. I sin udvikling går sygdommen konsekvent gennem monoklonale (godartede) og polyklonale (ondartede) stadier. Desuden udvikles ubegrænset tumorprogression hovedsageligt i den granulocytiske kim af hæmatopoiesis og er undertiden (sjældent) kombineret med en øget generation af megakaryocytter..

Hos de fleste patienter (95%) i stamceller af granulopoiesis, i granulocytter, monocytter såvel som i erythrokaryocytter og megakaryocytter påvises et unormalt Philadelphia-kromosom (Ph-kromosom), der bærer en gensidig translokation t (9; 22). Dens fravær i lymfocytter er karakteristisk..

På eksemplet med kronisk myeloid leukæmi blev forbindelsen af ​​en ondartet sygdom med en specifik genetisk abnormitet først vist. I tilfælde af denne sygdom er en sådan karakteristisk anomali en kromosomal translokation, som manifesteres ved tilstedeværelsen i karyotypen af ​​det såkaldte Philadelphia-kromosom, som blev beskrevet af forskerne P. Noell (University of Pennsylvania) og D. Hungerford (Fox Chase Cancer Center) i 1960 i Philadelphia (Pennsylvania), USA).

Med denne translokation skifter sektionerne i 9. og 22. kromosomer plads. Som et resultat kombineres BCR-genfragmentet fra kromosom 22 og ABL-genet fra kromosom 9 til et unormalt fusions-BCR-ABL-gen. Produkterne fra dette unormale fusionsgen kan være proteiner med en molekylvægt på 210 (p210) eller, mindre almindeligt, 185 kDa (p185). Da ABL-proteinet normalt indeholder et tyrosinkinasedomæne og styrer produktionen af ​​tyrosinkinaseenzymet, er produktet af det mutante gen også en tyrosinkinase, men er forkert.

BCR-ABL-proteinet interagerer med en af ​​underenhederne i den cellulære receptor for interleukin 3. Transkription af BCR-ABL-genet sker kontinuerligt og behøver ikke at blive aktiveret af andre proteiner. BCR-ABL aktiverer en signalkaskade, der styrer cellecyklussen og fremskynder celledeling. Desuden undertrykker BCR-ABL-proteinet DNA-reparation, hvilket forårsager genomets ustabilitet og gør cellen mere modtagelig for yderligere genetiske abnormiteter..

BCR-ABL-aktivitet er en patofysiologisk årsag til kronisk myeloid leukæmi. Produktionen af ​​BCR-ABL-afhængig tyrosinkinase spiller en nøglerolle i degeneration af leukæmiceller. Konstant høj tyrosinkinaseaktivitet fører til voldsom cellemultiplikation, blokerer deres programmerede aldring og død og en stigning i frigivelsen af ​​leukæmiske celler fra knoglemarven i blodet.

Med studiet af arten af ​​BCR-ABL-proteinet og dets tyrosinkinaseaktivitet blev der udviklet målrettet (målrettet) terapi, der specifikt hæmmer denne aktivitet. Tyrosinkinaseinhibitorer kan fremme fuldstændig remission af sygdommen, hvilket endnu en gang bekræfter BCR-ABL's førende rolle i udviklingen af ​​sygdommen

I modsætning til akut myeloid leukæmi producerer kronisk myeloid leukæmi modne hvide blodlegemer og blodplader, som er fuldt funktionelle. Denne vigtige forskel fra akut leukæmi forklarer det mindre alvorlige indledende forløb af kronisk myeloid leukæmi..

Den umiddelbare årsag til BCR-ABL-translokationen er næsten ukendt. Indflydelsen af ​​skadelige miljøfaktorer, arvelighed eller næringsstoffer på stigningen i sygdomsforekomsten er ikke blevet identificeret.

Hos nogle patienter er denne mutation forårsaget af udsættelse for meget høje doser af stråling. Denne effekt er blevet undersøgt mest detaljeret hos japanske overlevende efter nuklear bombning under Anden Verdenskrig. Hos overlevende efter en atombombardement blev en stigning i sygdomsforekomsten 30-50 gange afsløret, og toppen af ​​forekomsten blev bemærket i perioden fra 5 til 12 år efter strålingseksponering. Der er også en lille stigning i risikoen hos nogle patienter, der har modtaget høje doser strålebehandling for andre kræftformer..

Det antages, at kronisk myeloid leukæmi i de fleste tilfælde kan være forårsaget af intern genetisk ustabilitet..

Symptomer og diagnose

Det kliniske og hæmatologiske billede af sygdommen inkluderer et udvidet (godartet) og terminal (ondartet) stadium.

Den indledende periode af sygdommen

Den indledende periode af sygdommen er asymptomatisk. Kronisk myelogen leukæmi kan mistænkes i nærvær af neutrofil leukocytose (op til 15x10 9 / l) med et skift til enkelt myelocytter og metamyelocytter, som normalt er forbundet med en moderat stigning i milten, detekteret ved ultralyd. Milten er i disse tilfælde normalt ikke håndgribelig. Tidlig diagnose af sygdommen er mulig ved påvisning af Ph-kromosomet. Klinisk manifestation af sygdommen forekommer i perioden med generalisering af tumoren i knoglemarven med myeloid spredning til andre organer.

Avanceret stadium af sygdommen

I den avancerede fase af sygdommen observeres generelle symptomer på grund af forgiftning: svedtendens, generel svaghed, feber med lav grad, åndenød ved gang, træthed og et gradvist fald i kropsvægt. Knoglesmerter, en følelse af tyngde og smerter i højre og venstre hypokondri er forbundet med manifestationer af myeloproliferativt syndrom..

Forstørrelse af leveren og især milten er karakteristiske tegn på kronisk myeloid leukæmi. Splenomegali observeres hos 95% af patienterne og korrelerer som regel med progressionen af ​​leukocytose. Gradvist bliver milten tæt, smertefri, kanten er afrundet, incisura er tydeligt defineret på den. Hyperuricemic syndrom udvikler sig som et resultat af øget opløsning af tumorceller og er kendetegnet ved et højt indhold af urinsyre i blodet og dannelse af kalksten i nyrerne.

Høj leukocytose (mere end 300x10 9 / l) kan forårsage leukostase og kredsløbssygdomme i hjernen såvel som i væggene i mave-tarmkanalen, hvilket ofte kompliceres af blødning og formidlet intravaskulær koagulation. Lymfeknuder i denne periode ændres som regel ikke. Nogle gange er der en moderat stigning (op til 1 cm).

I det perifere blod i det udvidede trin findes en høj (op til 50x10 9 / l og mere) neutrofil leukocytose med et skift i leukocytantal til enkelt promyelocytter og metamyelocytter. Karakteriseret ved tilstedeværelsen af ​​basofili eller eosinofili og undertiden basofil-eosinofil tilknytning hos 25-30% af patienterne detekteres trombocytose (op til 2000x10 9 / l) såvel som enkelt erythrokaryocytter. Anæmi er ikke typisk for dette stadium, hæmoglobinindholdet er ikke mindre end 100 g / l.

Knoglemarvspunktering i det udvidede stadium er rig på cellulære elementer. Ændringer i myelogrammet er kendetegnet ved udskiftning af normal myelopoiesis med en patologisk granulocytklon, hvorved leukocyt / erythrocyt-forholdet stiger til 20/1. Hyperplasi af megakaryocytisk afstamning bemærkes også, hvis grad korrelerer med trombocytose i det perifere blod..

Det histologiske billede af trepanobioptatet er kendetegnet ved udtalt resorption af knoglevæv. Fedtceller erstattes af granulocytter. Knoglemarvshulrum er fyldt med elementer i den granulocytiske serie på forskellige modningsstadier med et stort antal neutrofiler. Erythropoiesis er bevaret. Den megakaryocytiske kim er hyperplastisk.

Cytokemisk analyse afslører et signifikant fald i aktiviteten af ​​alkalisk phosphatase i modne neutrofiler, hvilket er et karakteristisk tegn på kronisk myeloid leukæmi. Myeloperoxidaseaktivitet nedsættes både i modne neutrofiler og i promyelocytter og myelocytter.

I miltens punktering findes spredning af myeloide celler. Cytogenetisk analyse afslører et unormalt Ph-kromosom i 95-96% af tilfældene - t (22; 9).

Terminal fase af sygdommen

Transformationen af ​​det avancerede stadium af sygdommen til det terminale stadium sker gradvist, især hos patienter, der får cytostatisk behandling. Patienter udvikler total myeloid proliferation af knoglemarv, lever, milt, lymfeknuder og andre organer og væv. Vedvarende feber observeres, generel svaghed skrider frem, og kropsvægten falder. En yderligere forstørrelse af leveren og i hurtigere tempo af milten og perifere lymfeknuder afsløres..

Et karakteristisk træk ved terminalstadiet er udseendet af leukemider i huden, som er i stand til at metastasere både til huden og til andre organer. Leukemider er brunlige eller lyserøde i farve, let hævet over huden, har en tæt konsistens, smertefri ved palpering.

I det perifere blod i terminalfasen findes anæmi, trombocytopeni og undertiden leukocytopeni. Disse ændringer fungerer som pålidelige markører for terminalperioden. Signifikant basofili observeres ofte repræsenteret af både modne og unge former (op til eksplosioner). En naturlig manifestation af terminalstadiet er en progressiv stigning i procenten af ​​eksplosionsformer i blodet. Forud for denne proces er "foryngelse" af leukocytformlen - procentdelen af ​​promyelocytter og metamyelocytter øges.

Blast krise

Betydelig aktivering af processen med myeloid spredning fører til begyndelsen af ​​eksplosionskriser, som skal betragtes som klinisk og hæmatologisk forringelse i løbet af terminalfasen. Et tidligt tegn på en forestående eksplosionskrise er dannelsen af ​​resistens over for cytostatisk terapi..

Klinisk er en eksplosionskrise karakteriseret ved svær smerte i knogler og led, høj feber uden tegn på infektion, hæmoragisk syndrom (hudmanifestationer, forskellige blødninger), forstørrelse af lymfeknuder med foci af sarkomvækst, som også kan udvikle sig i ethvert organ og ledsages af en krænkelse af deres funktion. Der er et progressivt vægttab, en hurtig stigning i milten, hvor der ofte forekommer foci af hjerteanfald. I dette tilfælde bliver orgelet skarpt smertefuldt ved palpation, bukhinden fra bukhinden kan høres over den. Alvorligheden af ​​krisens forværring forværres af infektioner, som er forbundet med et fald i den fagocytiske aktivitet af neutrofiler, niveauet af lysozym og β-lysiner i blodserumet.

Et hæmogram i perioden med en eksplosionskrise er kendetegnet ved en signifikant stigning i promyelocytter - mere end 10%, myeloblaster - op til 60% og mere, blandt hvilke der kan være lymfoblaster (30%) og megakaryoblaster (10%), som kan trænge ind i blodet og fra deres "milt" -fraktion.

I processen med en eksplosionskrise er hovedparten af ​​myelogramceller repræsenteret af forskellige former for eksplosioner: hovedsageligt myeloblaster eller lymfoblaster eller myelomonoblaster eller monoblaster, erythroblaster, megakaryoblaster. Den specifikke hæmatologiske form for eksplosionskrise etableres ved hjælp af cytokemisk og cytogenetisk analyse. Der er tre typer eksplosionskrise: myeloblastisk, erythroblastisk og lymfoblastisk.

Differential diagnose

Den differentielle diagnose af kronisk myeloid leukæmi udføres primært med leukemoidreaktioner af myeloid typen og med subleukæmisk myelose.

Leukemoidreaktioner af myeloid typen findes i tuberkulose, sepsis, lægemiddelforgiftning, ondartede tumorer med metastaser i knoglemarven, croupøs lungebetændelse. Hæmogrammet afslører leukocytose i varierende grad med en forskydning af den neutrofile serie til enkelt promyelocytter og myelocytter. I modsætning til kronisk myeloid leukæmi er der ingen basofil-eosinofil sammenhæng og leukæmisk blastæmi..

I myelogrammet med en leukæmoid reaktion er der ingen udtalt celleproliferation såvel som patologisk blasttransformation; i kræft kan maligne tumorceller findes. Leukemoidreaktioner fortsætter uden foci af ekstramedullær hæmatopoiesis og forsvinder efter eliminering af den forårsagende faktor.

Subleukæmisk myelose forekommer hos personer over 40 år, har varianter af godartet (kronisk) og ondartet (akut) forløb. De fleste patienter har svær splenomegali, 50% har hepatomegali. Portalhypertension syndrom, anæmi, hæmoragisk syndrom, infektiøse komplikationer kan udvikle sig.

I hæmogrammet med subleukæmisk myelose påvises neutrofil leukocytose - 20-30x10 9 / L med et skift til myelocytter, nogle gange er der enkelte myeloblaster hos 50% af patienterne - trombocytose, hos de fleste patienter - normokrom anæmi, anisocytose, poikilocytose, erythrokaryocytosis. Aktiviteten af ​​alkalisk phosphatase i modsætning til patienter med kronisk myeloid leukæmi hos modne neutrofiler er ikke reduceret.

Knoglemarvsaspiration er vanskelig. I myelogrammet øges procentdelen af ​​umodne former for neutrofiler; histologisk undersøgelse afslører, i modsætning til kronisk myeloid leukæmi, massiv vækst af knoglevæv, et fald i knoglemarvs volumen og hulrum fyldt med fibrøst væv. På knoglenes roentgenogram (bækken, hvirvler, rørformede knogler) går den normale trabekulære struktur tabt, det kortikale lag fortykkes, knoglehulerne udslettes. I kronisk myeloid leukæmi er disse ændringer ikke udtalt..

Prognose og risikokategorier

Isolering i populationen af ​​patienter med kronisk myeloid leukæmi i grupper med forskellige risikokategorier er af stor betydning for vurderingen af ​​sygdommens videre forløb ved valg af passende kemoterapi og forudsigelse af resultaterne heraf..

Ifølge moderne forskning er de mest betydningsfulde negative prognostiske faktorer (i diagnoseperioden):

  1. hæmoglobinindholdet i erytrocytter er mindre end 100 g / l;
  2. niveauet af blastæmi og knoglemarvsblastose er højere end 3%;
  3. graden af ​​splenomegali - 5 eller flere centimeter under kanten af ​​kystbuen;
  4. eosinofili i blodet over 4%.

Kategorien med lav risiko inkluderer patienter, der ikke har disse tegn, mellemrisiko - med 1-2 faktorer, høj risiko - 3 eller mere. Den gennemsnitlige forventede levetid for patienter med lav og mellemrisiko er 3-4 år.

Den vigtigste dødsårsag er en eksplosionskrise (90%), den anden er den hurtige progression af leukæmi. Fuld genopretning er kun mulig hos udvalgte patienter, der har gennemgået knoglemarvstransplantation.

Behandling

Målet med moderne terapi er den maksimale undertrykkelse af den Ph-positive tumorklon og gendannelsen af ​​normal hæmatopoiesis. Opnåelse af et komplet cytogenetisk respons og et stort molekylært respons er tidlige gunstige prognostiske tegn på langvarig progressionsfri overlevelse, forudsat at fortsat behandling fortsættes. Behandling kan udføres ambulant.

Valget af terapimetoder bestemmes af sygdomsstadiet og kategorien af ​​prognostisk risiko. I øjeblikket er der tre behandlingsmetoder, der kan forbedre prognosen ved kronisk myeloid leukæmi:

  1. terapi med tyrosinkinasehæmmere (målrettede terapilægemidler),
  2. interferon alfa-terapi,
  3. knoglemarvstransplantation fra en kompatibel donor.

Før fremkomsten af ​​målrettede lægemidler var den primære behandling kemoterapi med lægemidler såsom hydroxyurinstof, busulfan og cytarabin. Højdosis kemoterapi er også ordineret til at dræbe knoglemarvsceller inden en kommende transplantation.

Tyrosinkinasehæmmerterapi

I øjeblikket er den vigtigste og mest effektive behandling af kronisk myeloid leukæmi målrettet (målrettet) behandling med tyrosinkinasehæmmere, som hos de fleste patienter muliggør opnåelse af god og langvarig kontrol af sygdommen. Behandling med tyrosinkinasehæmmere ændrede signifikant prognosen for denne alvorlige sygdom, forbedrede den samlede overlevelse flere gange og muliggjorde udsigten til maksimal undertrykkelse af den leukæmiske klon.

Imatinib (Gleevec) er en ny type kræftlægemiddel, der er et molekyle, der integreres i ABL-tyrosinkinase-stedet og afbryder den ukontrollerede spredning af leukæmiceller. Lægemidlet blokerer (hæmmer) enzymet tyrosinkinase, hvilket får stamceller til at sprede sig til patogene leukocytter. I øjeblikket anvendes ud over Imatinib to andre lægemidler fra denne gruppe: Dasatinib (Sprysel) og Nilotinib (Tasigna).

Imatinibs effektivitet er gentagne gange blevet vist i en række internationale undersøgelser. Et stort randomiseret klinisk forsøg IRIS (International Radomized Study IFN + Ara - C vs Imatinib) viste, at med Imatinib-behandling af patienter, der ikke tidligere havde modtaget kronisk myeloid leukæmibehandling, opnås fuldstændig klinisk og hæmatologisk remission hos 95% af patienterne, komplet cytogenetisk remission - i 76 %. Efter 54 måneders opfølgning viste 93% af patienterne, der startede behandling med Imatinib i den kroniske fase, ingen tegn på progression, og overlevelsesgraden var 90%. 84% af patienterne havde ingen tegn på hæmatologisk eller cytogenetisk tilbagefald.

Imatinib er en førstelinjebehandling for kronisk myeloid leukæmi og er tilgængelig for russiske patienter til gratis behandling som en del af et præferentielt lægemiddelprogram. Målrettet behandling med Imatinib gives så snart kronisk myelogen leukæmi er diagnosticeret. Denne terapeutiske innovation har ført til hurtige og betydelige fremskridt inden for sygdomshåndtering såvel som vigtige ændringer i patienthåndtering..

Imatinib skal fortsættes, selvom alle tests indikerer remission af sygdommen. Hvis sygdommen er resistent over for Imatinib lige fra begyndelsen af ​​behandlingen, eller hvis der udvikles resistens under indtagelsen af ​​lægemidlet, kan lægen overveje at skifte patienten til et andet lægemiddel fra den målrettede behandlingsgruppe (Dasatinib, Nilotinib) eller skifte til andre behandlingsmetoder..

Alpha interferon terapi

I den tidlige periode (inden for 12 måneder efter diagnosen) kan terapi med alfa-interferon (alfa-interferon) medicin ordineres. Alpha-interferon ordineres efter foreløbig normalisering af leukocytose med hydroxyurinstof. Brug af alfa-interferon, hvis det lykkes, nedsætter sygdommens progression signifikant.

Under behandlingen øges dosen af ​​alfa-interferon: 1 uge - 3 millioner IE om dagen, 2 uger - 5 millioner IE om dagen, de følgende dage øges dosis af lægemidlet gradvist til det maksimalt tålelige (6-10 millioner IE). Behandlingen er langvarig med kontrol af hæmogram (en gang om ugen), myelogram (en gang hver sjette måned) og med cytogenetiske studier. Komplet hæmatologisk remission opnås hos 86% af patienterne.

I grupper af patienter med medium og høj risiko er monoterapi med alfa-interferon mindre effektiv og kræver en kombination med et cytostatisk middel (cytarabin, cytosar). Interferonbehandling i terminalfasen er ineffektiv.

Behandling med alfa-interferon kan ledsages af bivirkninger: kulderystelser, feber, anoreksi, som forhindres ved at tage paracetamol. I de senere stadier af behandlingen er dannelsen af ​​depression, nedsat lever- og nyrefunktion og alopeci mulig. De korrigeres ved at reducere dosis af lægemidlet eller dets midlertidige annullering..

Knoglemarvstransplantation

Allogen knoglemarvstransplantation i det avancerede kroniske stadie af sygdommen sikrer udviklingen af ​​komplet klinisk og hæmatologisk remission hos 70% af patienter under 50 år. Hos unge patienter i den tidlige periode af det avancerede stadium er det ofte muligt at opnå en komplet kur ved hjælp af denne metode.

Målet med en knoglemarvstransplantation er at erstatte patientens syge knoglemarv fuldstændigt med sund knoglemarv, der ikke indeholder celler med Philadelphia-kromosommutationen. Højdosis kemoterapi gives før knoglemarvstransplantation for fuldstændigt at ødelægge de hæmatopoietiske celler i knoglemarven. Donorens stamceller injiceres derefter i patientens blod. Transplanterede stamceller tillader nye, sunde blodlegemer at vokse.

Væsentlige begrænsninger af knoglemarvstransplantation inkluderer en høj sandsynlighed for tidlig dødelighed (20-40%) på grund af komplikationer og fraværet af en histokompatibel donor (op til 70%).

Behandling med hydroxyurinstof eller busulfan

Til behandling af patienter, der ikke reagerer på tyrosinkinasehæmmere, interferonbehandling og ikke er kandidater til transplantation, skal du bruge hydroxyurinstof (hydrea) eller busulfan (myelosan, mileran).

Dosen af ​​hydrea bestemmes af den indledende leukocytose: på et niveau over 100x10 9 / l er det 50 mg / kg dagligt gennem munden, med leukocytose 40-100x10 9 / l - 40 mg / kg med et leukocytantal på 5-15x10 9 / l - 20 mg / kg... Med en positiv effekt af behandlingen falder leukocytose til 3-7x10 9 / L, vedligeholdelsesbehandling udføres med lave doser (10 mg / kg dagligt)..

Mielosan ordineres til leukocytose på 30-50x10 9 / l i en dosis på 2-4 mg / dag med et leukocytantal på 60-150x10 9 / l - 6 mg / dag, i tilfælde med leukocytose over 150x10 9 / l - 8 mg / dag... Den samlede dosis af lægemidlet er 250-300 mg. I regimen til vedligeholdelsesbehandling anvendes myelosan 2-4 mg en gang om ugen. Komplikationer udvikler sig ofte under behandlingen: langvarig myelosuppression, lunge- og knoglemarvsfibrose, hyperpigmentering.

Strålebehandling

Strålebehandling (bestråling af milten) bruges som den primære behandling af kronisk myeloid leukæmi, når det vigtigste kliniske symptom er miltmegali, og antallet af leukocytter i blodet overstiger 100x10 9 / l. Bestråling stoppes, når leukocytose falder til 7-10x10 9 / l.

Kirurgisk indgreb

I nogle tilfælde er det nødvendigt at fjerne milten som en del af en omfattende behandling for kronisk myeloid leukæmi. Splenektomi er normalt en obligatorisk foranstaltning. Det udføres med et brud på milten med svær hypersplenisme med udvikling af hæmolytisk anæmi og trombocytopeni såvel som i tilfælde af gentagne miltinfarkter uden blasttransformation i knoglemarven.

Behandling i sygdommens terminale fase

Behandling i terminalfasen udføres i overensstemmelse med mulighederne for eksplosionskriser. Med myeloblastiske og erytroblastiske varianter af krisen udføres den samme behandling som ved akut myeloid leukæmi. Hos patienter med den lymfoide variant af krisen anvendes programmer til behandling af akut lymfoblastisk leukæmi indeholdende prednisolon, vincristin, daunorubicin, L-asparaginase.

Som vedligeholdelsesbehandling anvendes COAP-programmer (cyclophosphamid, vincristin, cytarabin, prednisolon) med en frekvens på 1 kursus hver 3. måned og med et konstant indtag mellem kurser med 6-mercaptopurin (dagligt) og methotrexat (1 gang om ugen). Knoglemarvstransplantation under eksplosionskrise er ineffektiv.

Sammen med den grundlæggende terapi udføres yderligere behandling, primært rettet mod at korrigere komplikationer: infektiøs (antibakterielle midler), hæmoragisk (blodplademasse), anæmisk (erytrocyttransfusion). Derudover anvendes afgiftning og genoprettende midler i vid udstrækning..

Kriterier for effektivitet af behandlingen

Fuldstændig eftergivelse. Normalisering af kliniske manifestationer af sygdommen, niveauet af leukocytter er ikke højere end 9x109 / l, normal leukocytformel, normale niveauer af hæmoglobin og blodplader. Knoglemarvsceller med t (9; 22) translokation er fraværende ved cytologisk undersøgelse.

Delvis remission. Forsvinden af ​​de vigtigste symptomer på sygdommen, moderat splenomegali, niveauet af leukocytter er mere end 10x10 9 / l, antallet af blodplader er mindre end 350x10 9 / l. Når cytologisk undersøgelse af knoglemarvsceller med en t (9; 22) translokation er ca. 35%, indikerer deres stigning til 36-85% et minimalt respons på behandling.

Manglende remission. Splenomegali, niveauet af leukocytter er mere end 20x10 9 / l, antallet af celler i knoglemarven med en translokation t (9; 22) er mere end 86%.

Typer af respons på terapi

Svaret på behandlingen kontrolleres i 3 retninger:

  1. Det hæmatologiske respons er karakteriseret ved begyndelsen af ​​normalisering af blodsammensætningen og et fald i miltens størrelse. At opnå et hæmatologisk respons er vigtigt, men det garanterer ikke, at sygdommen er fuldstændig kontrolleret..
  2. Det cytogenetiske respons er karakteriseret ved fuldstændig eller delvis forsvinden af ​​translokationen (fuldstændig eller delvis fravær af Philadelphia-kromosomet).
  3. Molekylært respons på behandling bestemmer graden af ​​BCR-ABL protein forsvinden.

Sådan forhindrer du en eksplosionskrise

Kronisk myeloid leukæmi (CML) er en blodpatologi karakteriseret ved meget hurtig, ukontrolleret opdeling af knoglemarvsceller. Den sidste fase af denne sygdom er en eksplosionskrise..

Indhold
  1. Hvad
  2. Grundene
    1. Radioaktiv stråling
    2. Virusinfektioner, elektromagnetiske stråler, kemikalier
    3. Arvelig disposition
    4. Ukontrolleret indtagelse af visse grupper af stoffer
    5. Forstyrrelser i strukturen af ​​kromosomer i hjernens røde blodlegemer
  3. Symptomer
  4. Diagnostik
  5. Behandling
    1. Kemoterapi
    2. Bestråling
    3. Milte ektopi
    4. Leukopherese
    5. Knoglemarvstransplantation
  6. Komplikationer
  7. Vejrudsigt
  8. Forebyggelse

Hvad

Det kliniske billede af patologien ligner manifestationerne af akut leukæmi. Blastkrise er kendetegnet ved hurtig udvikling med ekstremt lav overlevelse.

Om dette emne
    • Onkohematology

Hvordan Hodgkins lymfom adskiller sig fra ikke-Hodgkins

  • Natalia Gennadievna Butsyk
  • 6. december 2019.

Niveauet af blastceller i den perifere blodbane stiger markant. Hæmatopoietiske centre i tillæg til knoglemarven observeres i lymfesystemet, knoglestruktur, centralnervesystemet, huden.

Hvis kronisk myeloid leukæmi når det sidste trin, dvs. en eksplosionskrise begynder, bliver sygdommen ondartet. I dette tilfælde udvikler en klon sig med unormal desorganisering af differentiering i form af en blokade. Et lignende fænomen kan komme til syne med den samtidige udvikling af forskellige lidelser på genetisk niveau..

I en separat gruppe af patienter dannes en eksplosionskrise som et resultat af forskellige mutationer, der er opstået i TP53-, RB1-generne. Noget sjældnere - med en unormal struktur af genet fra RAS-familien.

For nylig har forskere vist, at interleukin-1 bidrager til udviklingen af ​​patologi. Hos nogle patienter observeres oprindeligt en modifikation af DNA-molekylet uden at ændre nukleotidsekvensen af ​​DNA, som er placeret i BCR-ABL1-gensystemet.

Grundene

Årsagerne til udviklingen af ​​kronisk myeloid leukæmi og følgelig en eksplosionskrise er endnu ikke afklaret fuldt ud. Det er imidlertid pålideligt kendt, at patologi kan forekomme på baggrund af flere faktorer.

Radioaktiv stråling

Ifølge statistikker kan det ses, at kronisk myeloid leukæmi oftere er blevet diagnosticeret efter atombomberne i Hiroshima og Nagasaki i Japan..

Virusinfektioner, elektromagnetiske stråler, kemikalier

Der er debat om denne etiologiske faktor, og teorien har endnu ikke modtaget endelig bekræftelse..

Arvelig disposition

Ifølge resultaterne af undersøgelsen blev det fundet, at risikoen for at udvikle sygdommen øges betydeligt hos patienter med kromosomale mutationer. Patienter diagnosticeret med Downs syndrom eller Klinefelters syndrom lider ofte.

Ukontrolleret indtagelse af visse grupper af stoffer

Især cytostaktika, der anvendes til behandling af forskellige tumorprocesser i forbindelse med stråling.

Alkoholer, aldehyder, alkener er også farlige stoffer. Nikotin- og alkoholafhængighed påvirker patienternes tilstand negativt.

Forstyrrelser i strukturen af ​​kromosomer i hjernens røde blodlegemer

De bliver årsagen til dannelsen af ​​nye DNA-strukturer med en unormal struktur. Dette fører til fremkomsten af ​​kloner af smertefulde celler, som eliminerer sunde elementer og bliver dominerende i den røde knoglemarv..

Som et resultat opstår en ukontrolleret opdeling af unormale celler, ligesom det observeres i en ondartet proces. Det er karakteristisk, at deres død ikke observeres under indflydelse af traditionelle terapimekanismer.

Symptomer

Patienter diagnosticeret med kronisk myeloid leukæmi er i en betinget godartet fase. Samtidig er manifestationen af ​​langsomhed, sløvhed, træthed, generel utilpashed, apati karakteristisk, og patienter klager også over et fald i kropsvægt, blødning, der opstår.

Analyser viser, at niveauet af leukocytter er højt, milten forstørres. Spredning af leukocytter øges, og de fleste af dem består af celler af myeloid afstamning, det dominerende sted er optaget af granulocytter.

I løbet af tre til fem år ændrer staten sig praktisk talt ikke, så sygdommen skrider frem, strømmer ind i en akut irreversibel fase - en eksplosionskrise. Der er en hurtig strøm med en lav overlevelsesrate i en kort periode..

I dette tilfælde observeres følgende symptomer:

  • Højt niveau af leukocytter (uformede eksplosioner dominerer i blodet, knoglemarv).
  • Stigende anæmi.
  • Utilstrækkeligt antal blodplader (trombocytopeni).
  • Øget blødning, kombination af petechial-plettet blødning med udseendet af små smertefri punkterede blødninger og separate store hæmatomer (hæmoragisk diatese).
  • Knoglesmertsyndrom.
  • Feber, kulderystelser.
  • Forstørret milt, lever.
  • Hurtig udmattelse.

Tilstanden er farlig, fordi den ikke reagerer på terapi. Hos nogle patienter kan transformation af eksplosioner observeres i lymfesystemet, milt, bløde membraner i hjernen, huden.

Diagnostik

Den vigtigste laboratorieindikator, der indikerer udviklingen af ​​en eksplosionskrise, betragtes som en stigning i antallet af eksplosionselementer i knoglemarv og blod, som kan nå op på 30%.

Den vigtigste diagnostiske metode betragtes som en generel blodprøve og sternær punktering, som gør det muligt at analysere myelogrammet.

Den vigtigste diagnostiske laboratorieindikator for en eksplosionskrise er en stigning i niveauet af lymfoblastiske og myeloblastiske celler, udseendet af klonelementer i knoglemarven og blodet. Også uden for knoglemarven dannes en tumor, der hovedsagelig består af en ophobning af atypiske leukæmiceller.

Behandling

Blastkrise i leukæmi reagerer dårligt på medicinske foranstaltninger, derfor anbefales terapi, når kronisk myeloid leukæmi påvises.

Lægen bestemmer behandlingstaktikken i hvert enkelt tilfælde individuelt, mens det er nødvendigt at tage højde for scenen i den ondartede proces og patientens generelle tilstand.

Kemoterapi

Kemoterapi indebærer anvendelse af medicin såsom Cytosar, Hydroxyurea, Mielosan; den nyeste generation af lægemidler Gleevec, Sprycel; medicin indeholdende hydroxyurinstof Interferon-α og andre.

Bestråling

Hvis kemoterapi ikke giver det ønskede resultat, ordineres strålebehandling. En lignende begivenhed er kendetegnet ved anvendelse af gammastråler, hvis virkning er rettet mod miltområdet.

Proceduren gør det muligt at blokere for udviklingen og ødelægge unormale celler.

Milte ektopi

I avancerede stadier af patologi kan en specialist ordinere fjernelse af milten, det er denne teknik, der oftere bruges direkte med en eksplosionskrise.

Efter en ektopi forbedres patientens tilstand markant. For at øge kvaliteten af ​​behandlingen er det nødvendigt at bruge lægemiddelterapi..

Leukopherese

Med en signifikant stigning i antallet af leukocytter finder leukopherese sted, begivenheden er kendetegnet ved oprensning af blod og plasma. Samtidig lægemiddelbehandling er ofte påkrævet.

Knoglemarvstransplantation

Den mest effektive behandling er knoglemarvstransplantation, her kan du opnå absolut bedring. Ulempen ved proceduren er de høje omkostninger, det er også svært at finde en passende donor.

Efter operationen er patientens immunitet for lav, det tager tid for donorcellerne at slå rod, så kan patienten udskrives hjem.

Komplikationer

Antallet af blodplader falder, hvilket forårsager blødning, som et resultat, blodpropper er nedsat.

Niveauet af erytrocytter falder også henholdsvis, hæmoglobin falder, hvilket manifesteres af svimmelhed, generel utilpashed, bleghed i huden. Oxygenudsultning af celler observeres, der dannes hypoxi, hvor besvimelse ikke er udelukket.

Vejrudsigt

Blastkrise er den sidste fase af kronisk myeloid leukæmi, derfor er prognosen ekstremt dårlig.

Den forventede levetid er fra 3 til 6 måneder, da dette er en ondartet proces med et aggressivt forløb.

Forebyggelse

Da årsagerne til dannelsen af ​​patologi ikke er præcist afklaret, er der ingen nøjagtige anbefalinger til forebyggelse..

Primære tiltag bør sigte mod at eliminere præcancerøse sygdomme og overholde en sund livsstil med eliminering af dårlige vaner.

Sekundær forebyggelse består i rettidig behandling af kronisk myeloid leukæmi, som kan stoppes og forhindre udviklingen af ​​en krise, som vil forlænge patientens liv betydeligt.

Kronisk myeloid leukæmi

Essensen af ​​sygdommen

Kronisk myeloid leukæmi (kronisk myeloid leukæmi, kronisk myeloid leukæmi, CML) er en sygdom, hvor der er en overdreven dannelse af granulocytter i knoglemarven og en øget ophobning af begge disse celler og deres forløbere i blodet. Ordet "kronisk" i sygdommens navn betyder, at processen udvikler sig relativt langsomt i modsætning til akut leukæmi, og "myeloid" betyder, at processen involverer celler i den myeloide (og ikke lymfoide) hæmatopoietiske linje.

Et karakteristisk træk ved CML er tilstedeværelsen i leukæmiceller af det såkaldte Philadelphia-kromosom - en særlig kromosomal translokation. Denne translokation er betegnet som t (9; 22) eller, mere detaljeret, som t (9; 22) (q34; q11) - det vil sige et bestemt fragment af kromosom 22 skifter plads med et fragment af kromosom 9. Som et resultat ændres et nyt, såkaldt kimærisk, et gen (betegnet BCR-ABL), hvis "arbejde" forstyrrer reguleringen af ​​celledeling og modning.

Kronisk myeloid leukæmi tilhører gruppen af ​​myeloproliferative sygdomme.

Hyppighed af forekomst og risikofaktorer

Hos voksne er CML en af ​​de mest almindelige typer leukæmi. 1-2 tilfælde pr. 100 tusind af befolkningen registreres årligt. Det forekommer meget sjældnere hos børn end hos voksne: ca. 2% af alle tilfælde af CML tilskrives barndom. Mænd bliver oftere syge end kvinder.

Forekomsten stiger med alderen og øges blandt mennesker, der udsættes for ioniserende stråling. Andre faktorer (arvelighed, ernæring, økologi, dårlige vaner) spiller tilsyneladende ikke en væsentlig rolle.

tegn og symptomer

I modsætning til akut leukæmi udvikler CML sig gradvist og er traditionelt opdelt i fire faser: præklinisk, kronisk, progressiv og eksplosionskrise..

I den indledende fase af sygdommen kan patienten muligvis ikke have nogen mærkbare manifestationer, og sygdommen kan mistænkes ved en tilfældighed baseret på resultaterne af en generel blodprøve. Dette er det prækliniske trin.

Derefter vises symptomer som åndenød, træthed, bleghed, tab af appetit og vægt, nattesved og en følelse af tyngde i venstre side på grund af en forstørret milt og langsomt øges. Feber og ledsmerter på grund af ophobning af blastceller kan forekomme. Den fase af sygdommen, hvor symptomerne ikke er særlig markante og udvikler sig langsomt, kaldes kronisk.

Hos de fleste patienter bliver den kroniske fase efter nogen tid - normalt efter flere år - til en accelerationsfase (acceleration) eller progressiv. Antallet af eksplosionsceller og modne granulocytter øges. Patienten føler en mærkbar svaghed, knoglesmerter og en forstørret milt; leveren øges også.

Det mest alvorlige stadium i sygdommens udvikling er en eksplosionskrise, hvor indholdet af eksplosionsceller øges kraftigt, og CML i dens manifestationer ligner aggressiv akut leukæmi. Patienter kan have høj feber, blødning, knoglesmerter, infektioner, der er vanskelige at behandle, og leukæmiske hudlæsioner (leukemider). I sjældne tilfælde kan brud på en forstørret milt forekomme. Blastkrise er en livstruende og vanskelig at behandle tilstand.

Diagnostik

Ofte påvises CML selv før udseendet af kliniske tegn, simpelthen ved et øget indhold af leukocytter (granulocytter) i en rutinemæssig blodprøve. Et karakteristisk træk ved CML er en stigning i antallet af ikke kun neutrofiler, men også eosinofiler og basofiler. Mild til moderat anæmi er almindelig; antal blodplader varierer og kan i nogle tilfælde være forhøjet.

Hvis der er mistanke om CML, udføres en knoglemarvspunktion. Grundlaget for diagnosen af ​​CML er påvisning i cellerne i Philadelphia-kromosomet. Det kan gøres ved hjælp af cytogenetisk forskning eller molekylær genetisk analyse..

Philadelphia-kromosomet kan forekomme ikke kun i CML, men også i nogle tilfælde af akut lymfoblastisk leukæmi. Derfor stilles diagnosen af ​​CML ikke kun baseret på dens tilstedeværelse, men også på andre kliniske manifestationer og laboratorie manifestationer beskrevet ovenfor..

Behandling

Til behandling af CML i den kroniske fase anvendes traditionelt et antal lægemidler, der hæmmer sygdommens udvikling, skønt de ikke fører til en kur. Så busulfan og hydroxyurinstof (hydrea) giver i nogen tid mulighed for at kontrollere niveauet af blodleukocytter, og brugen af ​​alfa-interferon (undertiden i kombination med cytarabin), hvis det lykkes, bremser sygdommens udvikling betydeligt. Disse lægemidler har bevaret en vis klinisk betydning indtil nu, men nu er der meget mere effektive moderne lægemidler..

Et specifikt værktøj, der giver dig mulighed for målrettet at "neutralisere" resultatet af genetisk skade i celler i CML er imatinib (glivec); dette lægemiddel er betydeligt mere effektivt end tidligere lægemidler og tolereres bedre. Imatinib kan dramatisk øge varigheden og forbedre patienternes livskvalitet. De fleste patienter bør tage glivec kontinuerligt fra diagnosetidspunktet: seponering af behandlingen er forbundet med en risiko for tilbagefald, selvom klinisk og hæmatologisk remission allerede er opnået.

Behandling med glivec udføres poliklinisk, medicinen tages i form af tabletter. Responset på behandlingen vurderes på flere niveauer: hæmatologisk (normalisering af den kliniske blodprøve), cytogenetisk (forsvinden eller et kraftigt fald i antallet af celler, hvor Philadelphia-kromosomet detekteres ved cytogenetisk analyse) og molekylærgenetisk (forsvinden eller et kraftigt fald i antallet af celler, hvor under polymerasekædereaktionen det det kimære gen BCR-ABL påvises).

Glivec er grundlaget for moderne CML-terapi. Nye stærke lægemidler udvikles også løbende til patienter med intolerance eller ineffektivitet over for imatinib-behandling. Der er i øjeblikket stoffer dasatinib (sprycel) og nilotinib (tasigna), der kan hjælpe en betydelig del af disse patienter..

Spørgsmålet om behandling i fasen af ​​eksplosionskrisen er vanskelig, da sygdommen på dette stadium allerede er vanskelig at behandle. Forskellige muligheder er mulige, herunder både de førnævnte lægemidler og for eksempel anvendelse af fremgangsmåder svarende til induktionsterapi ved akut leukæmi.

Ud over lægemiddelterapi ved CML kan der også være behov for hjælpeprocedurer. Så med et meget højt niveau af leukocytter, når deres aggregering i blodkarrene og øget blodviskositet forstyrrer den normale blodforsyning til indre organer, kan delvis fjernelse af disse celler bruges ved hjælp af afereseproceduren (leukaferese).

Desværre, som allerede nævnt, under behandling med glivec og andre lægemidler, kan nogle af cellerne med genetisk nedbrydning forblive i knoglemarven (minimal restsygdom), hvilket betyder, at en fuldstændig kur ikke er opnået. Derfor er knoglemarvstransplantation i nogle tilfælde indiceret til unge patienter med CML i nærværelse af en kompatibel donor, især en beslægtet, på trods af de risici, der er forbundet med denne procedure. Hvis det lykkes, fører transplantation til en komplet kur mod CML.

Vejrudsigt

Prognosen for CML afhænger af patientens alder, antallet af blastceller, respons på terapi og andre faktorer. Generelt tillader nye lægemidler, såsom imatinib, mange år at øge forventet levetid for de fleste patienter med en signifikant forbedring af dets kvalitet..

Ved allogen knoglemarvstransplantation er der en betydelig risiko for komplikationer efter transplantation (graft-versus-host-reaktion, toksiske virkninger af kemoterapi på indre organer, infektiøse og andre problemer), men hvis det lykkes, opstår fuldstændig bedring..

Hvad er stenting af hjerteskibene, hvor længe lever de efter operationen?

Doppler-ultralyd (USDG) af hoved og nakke