3. generations lægemidler - calciumkanalblokkere fra tryk

Højt blodtryk er meget livstruende. Der findes flere typer medicin til bekæmpelse af hypertension. Et af disse effektive lægemidler er tredje generation af calciumkanalblokkere..

Til behandling af arteriel hypertension i kombination med andre lægemidler ordineres oftest calciumkanalblokkere af den nyeste generation, forkortet CCB. I løbet af en lang periode med brug har disse lægemidler bevist deres effektivitet til behandling af sygdomme i hjertet og blodkarrene såvel som til forebyggelse af hjerneslag..

CCB er en stor gruppe lægemidler, hvis princip er at blokere langsomt calciumkanaler i myokardiet.

3. generations stoffer

BPC af den nyeste generation adskiller sig fra de tidligere repræsentanter i en række yderligere egenskaber! For eksempel sympatholytisk og alfa-adrenolytisk aktivitet, virkningens varighed osv..

Tredjegenerationsmedikamenter inkluderer lercanidipin, amlodipin, manidipin, lacidipin. Deres farmakologiske egenskaber og virkningsmekanisme er meget vigtige for den kliniske praksis med behandling af hypertension..

BPC klassificering

Til behandling af arteriel hypertension anvendes 3 klasser af CCB'er.

NarkotikaklasseListe over lægemidler og dosering
PhenylalkylaminderivaterVerapamil ordineres til oral administration ved 120 mg tre gange dagligt
DihydropyridinderivaterLægemidlerne i denne gruppe inkluderer:

Nifedipin - 40 til 80 mg en gang dagligt

Isradipin, Amlodipin, Felodipin - fra 2,5 til 10 mg en gang dagligt

Nicardipin - 60 til 120 mg en gang dagligt

Nizoldipin - 20 til 40 mg en gang dagligt

BenzothiazepinderivaterDiltiazem - tager 60 til 360 mg 3 gange dagligt

For at lette regimet med at tage stoffer ordineres CCB ofte med langvarig handling, som kun skal drikkes en gang om dagen..

Effekten af ​​blokkere på tryk

Langsomme calciumkanalblokkere reducerer tilførslen af ​​calcium gennem L-type calciumkanaler. Et fald i calciumkoncentrationen hjælper med at slappe af de glatte muskler i karvæggen og reducere perifer modstand.

Fordelene ved stoffer

Praksis har vist, at calciumkanalblokkere, sænker blodtrykket:

  • reducere risikoen for at udvikle sygdomme i det kardiovaskulære system;
  • reducere sandsynligheden for at udvikle et slagtilfælde;
  • reducere sandsynligheden for død.

Ansøgning til hypertensive patienter

ß-blokkere og diuretika til ukompliceret hypertension betragtes ikke som essentielle lægemidler. Men de er uerstattelige for migræne, angina pectoris, takykardi.

Ofte ordineres de til ældre patienter, mennesker med mørk hudfarve såvel som patienter med lav aktivitet af det proteolytiske enzym i blodplasmaet..

Den isolerede systoliske form af arteriel hypertension er en absolut indikation for brug af CCB.

  1. som et uafhængigt middel eller i kombination med andre lægemidler til behandling af hypertension
  2. til behandling af isoleret systolisk hypertension hos ældre patienter;
  3. til behandling af hypertension, der ledsages af astma, diabetes mellitus, gigt, nyresygdom osv.;
  4. med stabil anstrengelsesangina og vasospastisk angina;
  5. med iskæmi i hjertet med supraventrikulære rytmeforstyrrelser;
  6. med hjerteinfarkt uden Q-bølge;
  7. med iskæmi, som ledsages af astma, diabetes mellitus, gigt, nyresygdom osv.;
  8. med iskæmi i kombination med forhøjet blodtryk
  9. med takykardi;
  10. hvis der er kontraindikationer for brug af ß-blokkere.

Bedste stof

Amlodipin tabletter (Normodipin, Norvasc, Veroamlodipin, Acridipin) tilhører gruppen af ​​calciumkanalblokkere i 3 generationer og adskiller sig i handlingens varighed.

Lægemidlet begynder at virke forsigtigt og reducerer gradvist den aktive effekt. Denne effektive egenskab giver dig mulighed for at kontrollere blodtrykket hele dagen. Det er nok at tage kun 1 tablet om dagen.

De vigtigste indikationer for anvendelse er arteriel hypertension og angina pectoris. Ældre patienter ordineres Amlodipin uden dosisjustering. Det kan bruges selv i tilfælde, hvor hypertension er ledsaget af bronchial astma, gigt, diabetes..

Langvarig brug af amlodipin bidrager til:

  • forbedring af endotelfunktion;
  • fald i myokardie masse
  • reduktion af oprindeligt øget blodpladedannelse.

I modsætning til andre lægemidler i denne gruppe øger ikke Amlodipin aktiviteten i det sympatiske nervesystem og forstyrrer ikke hormonniveauet. Betragtes som et af de mest effektive lægemidler til at sænke blodtrykket.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger er hovedpine, hævelse, hedeture og forstoppelse. Nogle gange forårsager CCB'er udvikling eller intensivering af symptomer på parkinsonisme og hjertesvigt.

Kontraindikationer

Som ethvert lægemiddel har CCB'er en række kontraindikationer:

Absolut
  • Jeg graviditet trimester;
  • amningsperiode
  • arteriel hypotension;
  • myokardieinfarkt i den akutte fase;
  • venstre ventrikulær systolisk dysfunktion;
  • svær aortastenose;
  • sinus node dysfunktion syndrom
  • hæmoragisk slagtilfælde
  • atrieflimren.
I forhold
  • graviditetsperiode (for nogle typer lægemidler);
  • levercirrose;
  • kombination med ß-blokkere og nogle andre lægemidler;
  • sinus bradykardi.

Calciumkanalblokkere ordineres primært til patienter med absolutte indikationer til brug! Oftere i nærværelse af isoleret systolisk hypertension, migræne, takyarytmier.

Lægemidler i denne gruppe ordineres med forsigtighed til de patienter, der har en høj risiko for at udvikle hjerte-iskæmi eller hjertesvigt. De er inkluderet i den komplekse terapi til resistent arteriel og parenkym nyrehypertension.

DER ER KONTRAINDIKATIONER
NØDVENDIG HØRING AF LÆGEREN

Forfatteren af ​​artiklen er Ivanova Svetlana Anatolyevna, terapeut

Farmakologisk gruppe - Calciumkanalblokkere

Undergruppemedicin er ekskluderet. Aktiver

Beskrivelse

Calciumkanalblokkere (calciumantagonister) er en heterogen gruppe lægemidler, der har den samme virkningsmekanisme, men adskiller sig i et antal egenskaber, inkl. om farmakokinetik, vævsselektivitet, effekt på puls osv..

Calciumioner spiller en vigtig rolle i reguleringen af ​​forskellige vitale processer i kroppen. Når de trænger ind i celler, aktiverer de bioenergetiske processer (transformation af ATP til cAMP, phosphorylering af proteiner osv.), Som sikrer implementering af cellernes fysiologiske funktioner. I øget koncentration (inklusive med iskæmi, hypoxi og andre patologiske tilstande) kan de for meget forbedre processerne for cellulær metabolisme, øge vævets iltbehov og forårsage forskellige destruktive ændringer. Transmembrantransport af calciumioner udføres gennem speciel, såkaldt. calciumkanaler. Kanalerne til Ca 2+ ioner er ret forskellige og komplekse. De er placeret i de sinoatriale, atrioventrikulære veje, Purkinje-fibre, myokardiale myofibriller, vaskulære glatte muskelceller, skeletmuskler osv..

Historisk reference. Den første klinisk vigtige repræsentant for calciumantagonister, verapamil, blev opnået i 1961 som et resultat af forsøg på at syntetisere mere aktive analoger af papaverin, som har en vasodilaterende virkning. I 1966 blev nifedipin syntetiseret, i 1971 - diltiazem. Verapamil, nifedipin og diltiazem er de mest undersøgte repræsentanter for calciumantagonister, de betragtes som prototype-lægemidler, og det er almindeligt at karakterisere nye lægemidler af denne klasse i sammenligning med dem.

I 1962 fandt Hass og Hartfelder, at verapamil ikke kun udvider blodkar, men også har negative inotrope og kronotrope effekter (i modsætning til andre vasodilatatorer såsom nitroglycerin). I slutningen af ​​60'erne foreslog A. Fleckenstein, at virkningen af ​​verapamil skyldtes et fald i indgangen af ​​Ca 2+ ioner i kardiomyocytter. Da han studerede virkningen af ​​verapamil på isolerede strimler af papillærmusklen i dyrenes hjerte, fandt han, at lægemidlet forårsager den samme virkning som fjernelsen af ​​Ca2+ -ioner fra perfusionsmediet; når Ca2+ -ioner tilsættes, fjernes den cardiodepressive virkning af verapamil. Omkring samme tid blev det foreslået at navngive lægemidler tæt på verapamil (prenylamin, gallopamil osv.) Calciumantagonister.

Efterfølgende viste det sig, at nogle lægemidler fra forskellige farmakologiske grupper også har evnen til moderat at påvirke strømmen af ​​Ca2+ ind i cellen (phenytoin, propranolol, indomethacin).

I 1963 blev verapamil godkendt til klinisk brug som et antianginal middel (antianginal (anti + angina pectoris) / antiiskæmisk medicin - lægemidler, der øger blodgennemstrømningen til hjertet eller reducerer dets iltbehov, der bruges til at forhindre eller lindre angina-angreb). Lidt tidligere blev der til det samme formål foreslået et andet phenylalkylaminderivat, prenylamin (Difril). Senere fandt verapamil bred anvendelse i klinisk praksis. Prenylamin var mindre effektiv og blev ikke længere brugt som et lægemiddel.

Calciumkanaler er komplekse transmembranproteiner sammensat af flere underenheder. Natrium-, barium- og hydrogenioner trænger også ind gennem disse kanaler. Skel mellem spændingsgatede og receptorgaterede calciumkanaler. Gennem spændingsafhængige kanaler passerer Ca 2+ ioner gennem membranen, så snart dens potentiale falder til under et bestemt kritisk niveau. I det andet tilfælde reguleres strømmen af ​​calciumioner gennem membraner af specifikke agonister (acetylcholin, catecholaminer, serotonin, histamin osv.) Under deres interaktion med cellereceptorer.

I øjeblikket er der flere typer calciumkanaler (L, T, N, P, Q, R), som har forskellige egenskaber (inklusive ledningsevne, åbningsvarighed) og har forskellig vævslokalisering.

L-type kanaler (langvarig stor kapacitet, fra engelsk langvarig - langvarig, stor - stor; jeg mener ledning af kanalen) aktiveres langsomt under depolarisering af cellemembranen og forårsager en langsom indgang af Ca 2+ ioner i cellen og dannelsen af ​​en langsom calciumpotentiale, for eksempel i kardiomyocytter. Kanaler af L-typen er lokaliseret i kardiomyocytter, i celler i hjerteledningssystemet (sinoaurikulære og AV-knuder), glatte muskelceller i arterielle kar, bronkier, livmoder, urinleder, galdeblære, mave-tarmkanalen, i skeletmuskelceller, blodplader.

Langsomme calciumkanaler dannes af store α1-underenhed, der danner selve kanalen, samt mindre yderligere underenheder - α2, β, γ, δ. Alpha1-underenhed (molekylvægt 200-250 tusind) er forbundet med et kompleks af underenheder α2β (molekylvægt ca. 140 tusind) og intracellulær β-underenhed (molekylvægt 55-72 tusind). Hver α1-underenheden består af 4 homologe domæner (I, II, III, IV), og hvert domæne består af 6 transmembrane segmenter (S1 - S6). Kompleks af α underenheder2β og β-underenhed kan påvirke egenskaberne af α1-underenheder.

T-type kanaler - forbigående (fra engelsk forbigående - forbigående, kortvarig; jeg mener kanalens åbningstid), hurtigt inaktiveret. T-type kanaler kaldes lav tærskel, fordi de åbner med en potentiel forskel på 40 mV, mens L-type kanaler kaldes høj tærskel - de åbner ved 20 mV. T-type kanaler spiller en vigtig rolle i genereringen af ​​hjerteslag; derudover deltager de i reguleringen af ​​ledning i atrioventrikulær knude. T-type calciumkanaler findes i hjertet, neuroner såvel som i thalamus, forskellige sekretoriske celler osv. N-type kanaler (fra den engelske neuronal - hvilket betyder den dominerende distribution af kanaler) findes i neuroner. N-kanaler aktiveres under overgangen fra meget negative værdier af membranpotentialet til stærk depolarisering og regulerer udskillelsen af ​​neurotransmittere. Strømningen af ​​Ca2+ -ioner gennem dem i de presynaptiske terminaler inhiberes af noradrenalin gennem α-receptorer. Kanaler af P-typen, oprindeligt identificeret i Purkinje-cellerne i lillehjernen (deraf deres navn), findes i granulære celler og i gigantiske blæksprutteaxoner. N-, P-, Q- og for nylig beskrevne R-type kanaler ser ud til at regulere neurotransmittersekretion.

I cellerne i det kardiovaskulære system er der hovedsagelig langsomme calciumkanaler af L-typen såvel som T- og R-typerne, og i karrene i glatte muskelceller er der kanaler af tre typer (L, T, R) i cellerne i myokardiet - hovedsageligt af L-typen og i celler i sinusknudepunktet og neurohormonale celler - kanaler af T-typen.

Calciumantagonistklassificering

Der er mange klassifikationer af CCB'er - afhængigt af den kemiske struktur, vævsspecificitet, handlingsvarighed osv..

Den mest anvendte klassificering afspejler den kemiske heterogenitet af calciumantagonister..

Baseret på den kemiske struktur er normalt L-type calciumantagonister opdelt i følgende grupper:

- phenylalkylaminer (verapamil, gallopamil osv.);

- 1,4-dihydropyridiner (nifedipin, nitrendipin, nimodipin, amlodipin, lacidipin, felodipin, nicardipin, isradipin, lercanidipin osv.);

- benzothiazepiner (diltiazem, clentiazem osv.);

- diphenylpiperazin (cinnarizin, flunarizin);

Fra et praktisk synspunkt er calciumantagonister opdelt i to undergrupper - refleksivt stigende (dihydropyridinderivater) og faldende (verapamil og diltiazem, med hensyn til handling svarer stort set til beta-blokkere) puls.

I modsætning til dihydropyridiner (som har en let negativ inotrop virkning), har phenylalkylaminer og benzothiazepiner negativ inotrop (nedsat myokardial kontraktilitet) og negativ kronotrop effekt (nedsætter hjertefrekvensen).

I henhold til klassifikationen givet af I. B. Mikhailov (2001), BPC er opdelt i tre generationer:

a) verapamil (Isoptin, Finoptin) - phenylalkylaminderivater;

b) nifedipin (Fenigidin, Adalat, Corinfar, Kordafen, Kordipin) - dihydropyridinderivater;

c) diltiazem (Diazem, Diltiazem) - benzothiazepinderivater.

a) verapamil-gruppe: gallopamil, anipamil, falipamil;

b) nifedipin-gruppen: isradipin (Lomir), amlodipin (Norvasc), felodipin (Plendil), nitrendipin (Octidipin), nimodipin (Nimotop), nicardipin, lacidipin (Lazipil), riodipin (Foridon);

c) diltiazem-gruppe: clentiazem.

Sammenlignet med første generation af CCB'er har anden generation af CCB'er en længere varighed af handling, højere vævsspecificitet og færre bivirkninger..

Repræsentanter for tredje generation af CCB'er (naftopidil, emopamil, lercanidipin) har et antal yderligere egenskaber, for eksempel alfa-adrenolytisk (naftopidil) og sympatholytisk aktivitet (emopamil).

Farmakologiske egenskaber

Farmakokinetik. CCB'er administreres parenteralt, oralt og sublingualt. De fleste calciumantagonister gives gennem munden. Der findes former for parenteral administration for verapamil, diltiazem, nifedipin, nimodipin. Nifedipin anvendes sublingualt (for eksempel i hypertensiv krise; tabletten anbefales at tygges).

Som lipofile forbindelser absorberes de fleste CCB'er hurtigt, når de tages oralt, men på grund af "first pass" -effekten gennem leveren er biotilgængeligheden meget variabel. Undtagelserne er amlodipin, isradipin og felodipin, som langsomt absorberes. Bindingen til blodproteiner, hovedsageligt albumin, er høj (70–98%). Tmaks er 1–2 timer for 1. generations lægemidler og 3–12 timer for 2. - 3. generation CCL'er og afhænger også af formen. Til sublingual administration Cmaks opnås inden for 5-10 minutter. Gennemsnitlig T1/2 fra blod til 1. generation CCL'er - 3-7 timer, til 2. generation CCC'er - 5-11 timer. CCC'er trænger godt ind i organer og væv, distributionsvolumen er 5-6 l / kg. CCB'er er næsten fuldstændigt biotransformeret i leveren; metabolitter er normalt inaktive. Imidlertid har nogle calciumantagonister aktive derivater - norverapamil (T1/2 ca. 10 timer, har ca. 20% af den hypotensive aktivitet af verapamil), deacetyldiazem (25-50% af den koronarudvidende aktivitet af moderforbindelsen - diltiazem). Udskilles hovedsageligt af nyrerne (80-90%), delvist gennem leveren. Ved gentagen indtagelse kan biotilgængeligheden stige, og udskillelsen kan blive langsommere (på grund af mætning af leverenzymer). De samme ændringer i farmakokinetiske parametre observeres i levercirrhose. Eliminering er også langsommere hos ældre patienter. Handlingens varighed af 1. generation CCL er 4-6 timer, 2. generation - i gennemsnit 12 timer.

Hovedvirkningsmekanismen for calciumantagonister er, at de hæmmer indtrængen af ​​calciumioner fra det ekstracellulære rum i hjertets og blodkarens muskelceller gennem langsomme L-type calciumkanaler. Ved at reducere koncentrationen af ​​Ca2+ -ioner i kardiomyocytter og vaskulære glatte muskelceller, udvider de koronararterierne og perifere arterier og arterioler, har en udtalt vasodilatatoreffekt..

Spektret af farmakologisk aktivitet af calciumantagonister inkluderer virkningen på myokardial kontraktilitet, sinusknudeaktivitet og AV-ledning, vaskulær tone og vaskulær resistens, bronchial, gastrointestinal og urinvejsfunktion. Disse lægemidler har evnen til at hæmme blodpladeaggregering og modulere frigivelsen af ​​neurotransmittere fra presynaptiske terminaler.

Virkninger på det kardiovaskulære system

Fartøjer. Til sammentrækning af vaskulære glatte muskelceller kræves calcium, der, når de kommer ind i celleopløsningen, danner et kompleks med calmodulin. Det resulterende kompleks aktiverer myosin let kæde kinase, hvilket fører til deres phosphorylering og muligheden for dannelse af tværbroer mellem actin og myosin, hvilket resulterer i sammentrækning af glatte muskelfibre.

Calciumantagonister normaliserer transmembranstrømmen af ​​Ca2+ -ioner ved at blokere L-kanaler, nedsat under en række patologiske tilstande, primært i arteriel hypertension. Alle calciumantagonister forårsager afslapning af arterierne og har næsten ingen effekt på venøs tone (ændr ikke forspændingen).

Et hjerte. Den normale funktion af hjertemusklen afhænger af calciumionstrømme. Til konjugering af excitation og sammentrækning i alle hjerteceller kræves indføring af calciumioner. I myokardiet binder Ca 2+ til et proteinkompleks - det såkaldte troponin, mens konformationen af ​​troponin ændres, den blokerende virkning af troponin-tropomyosin-komplekset elimineres, der dannes actomyosin-broer, hvilket resulterer i, at kardiomyocyten trækker sig sammen.

Ved at reducere strømmen af ​​ekstracellulære calciumioner forårsager CCB'er en negativ inotrop effekt. Et karakteristisk træk ved dihydropyridiner er, at de hovedsageligt udvider de perifere kar, hvilket fører til en udtalt barorefleksforøgelse i tonen i det sympatiske nervesystem, og deres negative inotrope effekt udjævnes..

I cellerne i sinus- og AV-knuderne skyldes depolarisering hovedsageligt den indgående calciumstrøm. Virkningen af ​​nifedipin på automatisme- og AV-ledning skyldes et fald i antallet af fungerende calciumkanaler i fravær af en effekt på tidspunktet for deres aktivering, inaktivering og genopretning..

Med en stigning i hjerterytmen ændres graden af ​​kanalblokade forårsaget af nifedipin og andre dihydropyridiner praktisk taget ikke. I terapeutiske doser hæmmer dihydropyridiner ikke ledning langs AV-knuden. Tværtimod sænker verapamil ikke kun calciumgennemstrømning, men hæmmer også kanaldeaktivering. Desuden er jo højere hjertefrekvens, jo større grad af blokade forårsaget af verapamil såvel som diltiazem (i mindre grad) - dette fænomen kaldes frekvensafhængighed. Verapamil og diltiazem reducerer automatisme, sænker AV-ledning.

Bepridil blokerer ikke kun langsomme calciumkanaler, men også hurtige natriumkanaler. Det har en direkte negativ inotrop virkning, nedsætter hjertefrekvensen, forårsager forlængelse af QT-intervallet og kan provokere udviklingen af ​​polyform ventrikulær takykardi.

I reguleringen af ​​det kardiovaskulære systems aktivitet er calcium-kanaler af T-typen også involveret, som i hjertet er lokaliseret i sinus-atriale og atrioventrikulære knuder såvel som i Purkinje-fibre. En calciumantagonist, mibefradil, blev oprettet, som blokerer L- og T-type kanaler. Samtidig er følsomheden af ​​L-typen kanaler over for den 20-30 mindre end følsomheden af ​​T-kanalerne. Den praktiske anvendelse af dette lægemiddel til behandling af arteriel hypertension og kronisk stabil angina pectoris er blevet suspenderet på grund af alvorlige bivirkninger, tilsyneladende på grund af inhibering af P-glycoprotein og CYP3A4-isoenzymet af cytochrom P450 såvel som på grund af uønskede interaktioner med mange kardiotropiske lægemidler..

Vævsselektivitet. I den mest generelle form er forskellene i CCB'ers virkning på det kardiovaskulære system, at verapamil og andre phenylalkylaminer hovedsagelig virker på myokardiet, inkl. på AV-ledning og i mindre grad på kar, nifedipin og andre dihydropyridiner, i højere grad på vaskulære muskler og mindre på det hjerteledende system, og nogle har selektiv tropisme for kranspulsårer (nisoldipin - ikke registreret i Rusland) eller cerebral (nimodipin ) skibe diltiazem indtager en mellemposition og påvirker tilnærmelsesvis lige meget karene og hjertets ledende system, men svagere end de foregående.

BKK effekter. Vævsselektiviteten af ​​CCB'er bestemmer forskellen i deres virkninger. Så verapamil forårsager moderat vasodilatation, nifedipin - udtalt vasodilatation.

De farmakologiske virkninger af lægemidler i verapamil- og diltiazemgrupperne er ens: de har negative fremmede, kronotrope og dromotrope virkninger - de kan reducere myokardial kontraktilitet, nedsætte hjertefrekvensen, langsom atrioventrikulær ledning. I litteraturen kaldes de undertiden "kardioselektive" eller "bradykardiske" CCB'er. Der er skabt calciumantagonister (hovedsagelig dihydropyridiner), som har en meget specifik effekt på individuelle organer og vaskulære regioner. Nifedipin og andre dihydropyridiner betegnes "vasoselektive" eller "vasodilaterende" CCB'er. Nimodipin, som har en høj lipofilicitet, blev udviklet som et lægemiddel, der virker på cerebrale kar for at lindre deres krampe. Samtidig har dihydropyridiner ikke en klinisk signifikant virkning på sinusknudens funktion og atrioventrikulær ledning, de påvirker normalt ikke hjertefrekvensen (dog kan hjertefrekvensen stige som et resultat af refleksaktivering af det sympatho-adrenale system som reaktion på en skarp udvidelse af de systemiske arterier).

Calciumantagonister har en udpræget vasodilaterende virkning og har følgende virkninger: antianginal / antiiskæmisk, hypotensiv, organisk beskyttende (kardiobeskyttende, nefrobeskyttende), antiaterogen, antiarytmisk, fald i tryk i lungearterien og dilatation af bronchi - typisk for nogle CCB'er (dihydropyridinreduktion).

Den antianginal / anti-iskæmiske virkning skyldes både en direkte effekt på myokardiet og koronarkarrene og en effekt på perifer hæmodynamik. Ved at blokere strømmen af ​​calciumioner til kardiomyocytter reducerer CCB'ere hjertets mekaniske arbejde og reducerer iltforbruget af myokardiet. Ekspansion af de perifere arterier forårsager et fald i perifer modstand og blodtryk (nedsat efterbelastning), hvilket fører til et fald i myocardial væg stress og myocardial oxygen demand.

Den hypotensive effekt er forbundet med perifer vasodilatation, mens den systemiske vaskulære modstand falder, blodtrykket falder, og blodgennemstrømningen til vitale organer - hjerte, hjerne, nyrer - øges. Den antihypertensive effekt af calciumantagonister kombineres med en moderat vanddrivende og natriuretisk virkning, hvilket fører til et yderligere fald i OPSS og BCC.

Den kardiobeskyttende virkning er forbundet med det faktum, at vasodilatation forårsaget af CCB fører til et fald i systemisk vaskulær modstand og blodtryk og følgelig til et fald i efterbelastning, hvilket reducerer hjertets arbejde og myokardie iltbehov og kan føre til regression af venstre ventrikulær myokardiehypertrofi og en forbedring af diastolisk myokardiefunktion.

Den nefrobeskyttende virkning skyldes eliminering af vasokonstriktion i nyrekarrene og en stigning i renal blodgennemstrømning. Derudover øger CCB'er den glomerulære filtreringshastighed. Øger natriuresis, supplerer den hypotensive effekt.

Der er tegn på en anti-aterogen (anti-sclerotisk) virkning opnået i undersøgelser i human aortavævskultur hos dyr såvel som i en række kliniske undersøgelser..

Antiarytmisk effekt. CCB'er med udtalt antiarytmisk aktivitet inkluderer verapamil, diltiazem. Calciumantagonister af dihydropyridin-karakter har ingen antiarytmisk aktivitet. Den antiarytmiske effekt er forbundet med inhibering af depolarisering og en afmatning i ledningen i AV-noden, hvilket afspejles i EKG ved at forlænge QT-intervallet. Calciumantagonister kan hæmme fasen af ​​spontan diastolisk depolarisering og derved undertrykke automatisme, primært af sinoatrialknudepunktet.

Et fald i blodpladeaggregering er forbundet med en overtrædelse af syntesen af ​​proaggregerende prostaglandiner.

Hovedanvendelsen af ​​calciumionantagonister skyldes deres virkning på det kardiovaskulære system. Ved at forårsage vasodilatation og faldende OPSS sænker de blodtrykket, forbedrer koronar blodgennemstrømning og reducerer myokardie-iltbehov. Disse lægemidler sænker blodtrykket i forhold til dosis, i terapeutiske doser påvirker de lidt normalt blodtryk, forårsager ikke ortostatiske fænomener.

Generelle indikationer for udnævnelsen af ​​alle CCB'er er arteriel hypertension, anstrengelsesangina, vasospastisk angina (Prinzmetal), men de farmakologiske egenskaber hos forskellige repræsentanter for denne gruppe bestemmer yderligere indikationer (såvel som kontraindikationer) for deres anvendelse..

Lægemidler i denne gruppe, der påvirker hjertemuskulaturens ophidselse og ledningsevne, bruges som antiarytmika; de klassificeres i en separat gruppe (IV klasse af antiarytmika). Calciumantagonister anvendes til supraventrikulær (sinus) takykardi, takyarytmier, ekstrasystoler, atrieflagren og atrieflimren.

Effektiviteten af ​​CCB'er i angina pectoris skyldes, at de udvider koronararterierne og reducerer myokardie-iltbehovet (på grund af et fald i blodtryk, puls og myokardie-kontraktilitet). Placebokontrollerede undersøgelser har vist, at CCB'er reducerer hyppigheden af ​​angina angreb og nedsætter ST-segment depression under træning.

Udviklingen af ​​vasospastisk angina bestemmes af et fald i koronar blodgennemstrømning og ikke en stigning i myokardie iltbehov. Effekten af ​​CCB i dette tilfælde medieres sandsynligvis af udvidelsen af ​​koronararterierne og ikke af effekten på perifer hæmodynamik. En forudsætning for brugen af ​​CCB i ustabil angina pectoris var hypotesen, ifølge hvilken den ledende rolle i dens udvikling spilles af kramper i kranspulsårerne..

Hvis angina pectoris ledsages af supraventrikulære (supraventrikulære) rytmeforstyrrelser, anvendes takykardi, lægemidler fra verapamil- eller diltiazemgruppen. Hvis angina pectoris kombineres med bradykardi, AV-ledningsforstyrrelser og arteriel hypertension foretrækkes lægemidler fra nifedipin-gruppen.

Dihydropyridiner (nifedipin i en doseringsform med langsom frigivelse, lacidipin, amlodipin) er de valgte lægemidler til behandling af hypertension hos patienter med halspulsårssygdom.

Til hypertrofisk kardiomyopati, ledsaget af en krænkelse af processen med afslapning af hjertet i diastole, anvendes lægemidler fra anden generation af verapamil-gruppen.

Indtil videre er der ikke opnået beviser for CCB'ers effektivitet på et tidligt stadium af hjerteinfarkt eller for dets sekundære forebyggelse. Der er tegn på, at diltiazem og verapamil kan reducere risikoen for reinfarkt hos patienter uden en patologisk Q-bølge efter det første hjerteanfald, for hvem betablokkere er kontraindiceret..

CCB'er anvendes til symptomatisk behandling af Raynauds sygdom og syndrom. Nifedipin, diltiazem og nimodipin har vist sig at reducere symptomerne på Raynauds sygdom. Det skal bemærkes, at den første generation af CCB'er - verapamil, nifedipin, diltiazem er kendetegnet ved en kort virkningsvarighed, hvilket nødvendiggør 3-4 doser om dagen og ledsages af udsving i den vasodilaterende og hypotensive effekt. Doseringsformer med anden generation af calciumantagonister giver vedvarende frigivelse konstant terapeutisk koncentration og øger varigheden af ​​lægemiddelhandling.

Kliniske kriterier for effektiviteten af ​​brugen af ​​calciumantagonister er normaliseringen af ​​blodtrykket, et fald i hyppigheden af ​​smerteanfald i brystet og i hjertet, en stigning i træningstolerance..

CCB'er anvendes også til den komplekse terapi af sygdomme i centralnervesystemet, inkl. Alzheimers sygdom, senil demens, Huntingtons chorea, alkoholisme, vestibulære lidelser. Til neurologiske lidelser forbundet med subaraknoid blødning anvendes nimodipin og nicardipin. CCB'er ordineres for at forhindre koldstød, for at eliminere stamming (ved at undertrykke spastisk sammentrækning af membranmusklerne).

I nogle tilfælde skyldes det tilrådeligt at ordinere calciumantagonister ikke så meget på deres effektivitet som tilstedeværelsen af ​​kontraindikationer til ordination af lægemidler fra andre grupper. For eksempel med KOL, intermitterende claudicering, type 1-diabetes mellitus, kan betablokkere være kontraindiceret eller uønsket..

En række træk ved CCBs farmakologiske virkning giver dem en række fordele i forhold til andre kardiovaskulære midler. Så calciumantagonister er metabolisk neutrale - de er kendetegnet ved fraværet af en negativ indvirkning på metabolismen af ​​lipider, kulhydrater; de øger ikke bronkiernes tone (i modsætning til betablokkere); reducer ikke fysisk og mental aktivitet, forårsager ikke impotens (som betablokkere og diuretika), forårsager ikke depression (som f.eks. reserpine stoffer, clonidin). CCB'er påvirker ikke elektrolytbalancen, inkl. på niveauet af kalium i blodet (som diuretika og ACE-hæmmere).

Kontraindikationer for udnævnelsen af ​​calciumantagonister er svær arteriel hypotension (SBP under 90 mm Hg), syg sinussyndrom, akut periode med myokardieinfarkt, kardiogent shock; for gruppen af ​​verapamil og diltiazem - AV-blok i forskellige grader, svær bradykardi, WPW syndrom; til nifedipin-gruppen - svær takykardi, aorta og subaortastenose.

Ved hjertesvigt bør CCB'er undgås. CCB ordineres med forsigtighed til patienter med svær mitral stenose, alvorlig cerebrovaskulær ulykke, gastrointestinal obstruktion.

Bivirkningerne af forskellige undergrupper af calciumantagonister varierer meget. De bivirkninger af CCB'er, især dihydropyridiner, er forårsaget af overdreven vasodilatation - hovedpine (meget almindelig), svimmelhed, arteriel hypotension, ødem (inklusive fødder og ankler i ben, albuer) er mulige; når du bruger nifedipin - hedeture (rødme i ansigtets hud, en følelse af varme), refleks takykardi (nogle gange); ledningsforstyrrelser - AV-blokade. Samtidig med brug af diltiazem og især verapamil øges risikoen for manifestation af virkninger, der er forbundet med hvert lægemiddel - hæmning af sinusknudefunktion, AV-ledning, negativ inotrop effekt. IV-administration af verapamil til patienter, der tidligere har taget betablokkere (og omvendt) kan forårsage asystol.

Dyspeptiske symptomer, forstoppelse er mulige (oftere ved brug af verapamil). Sjældent er der udslæt, døsighed, hoste, åndenød, øget aktivitet af levertransaminaser. Sjældne bivirkninger inkluderer hjertesvigt og lægemiddelinduceret parkinsonisme.

Ansøgning under graviditet. I overensstemmelse med FDA's (Food and Drug Administration) anbefalinger, der bestemmer muligheden for at bruge stoffer under graviditet, klassificeres lægemidler fra gruppen af ​​calciumkanalblokkere efter deres virkning på fosteret som FDA kategori C (dyreproduktionsundersøgelser har afsløret en negativ effekt på fosteret og tilstrækkelig og strengt kontrolleret undersøgelser hos gravide kvinder er ikke blevet udført, men de potentielle fordele forbundet med brugen af ​​medicin til gravide kan retfærdiggøre deres anvendelse på trods af den mulige risiko).

Påføring under amning. Selvom der ikke er rapporteret om menneskelige komplikationer, passerer diltiazem, nifedipin, verapamil og muligvis andre CCB'er i modermælken. For nimodipin vides det ikke, om det passerer i human modermælk, men nimodipin og / eller dets metabolitter findes i rottemælk i højere koncentrationer end dem i blodet. Verapamil passerer i modermælken, passerer gennem moderkagen og detekteres i navlenes blod under fødslen. Hurtig IV-injektion forårsager maternel hypotension, hvilket fører til føtal nød.

Nedsat lever- og nyrefunktion. I tilfælde af leversygdomme er det nødvendigt at reducere dosis af CCB. Ved nyresvigt er dosisjustering kun nødvendig, når du bruger verapamil og diltiazem på grund af muligheden for deres kumulation.

Pædiatri. CCB bør anvendes med forsigtighed hos børn under 18 år, fordi deres effektivitet og sikkerhed er ikke fastlagt. Der er dog ingen specifikke pædiatriske problemer, der begrænser brugen af ​​CCB'er i denne aldersgruppe. I sjældne tilfælde er der rapporteret om alvorlige hæmodynamiske bivirkninger hos nyfødte og spædbørn efter IV-administration af verapamil..

Geriatri. Hos ældre bør CCB'er anvendes i lave doser, fordi i denne kategori af patienter er metabolismen i leveren reduceret. Med isoleret systolisk hypertension og en tendens til bradykardi foretrækkes det at ordinere langtidsvirkende dihydropyridinderivater.

Interaktion mellem calciumantagonister og andre lægemidler. Nitrater, betablokkere, ACE-hæmmere, diuretika, tricykliske antidepressiva, fentanyl, alkohol øger den hypotensive effekt. Med samtidig brug af NSAID'er, sulfonamider, lidocain, diazepam, indirekte antikoagulantia, en ændring i binding til plasmaproteiner, er en signifikant stigning i den frie fraktion af CCB'er og følgelig en stigning i risikoen for bivirkninger og overdosering. Verapamil forbedrer den toksiske virkning af carbamazepin på centralnervesystemet.

Det er farligt at injicere CCB'er (især verapamil- og diltiazemgrupperne) med kinidin, procainamid og hjerteglykosider. et overdrevent fald i hjertefrekvensen er mulig. Grapefrugtsaft (stor mængde) øger biotilgængeligheden.

Calciumantagonister kan anvendes i kombinationsbehandling. Kombinationen af ​​dihydropyridinderivater med betablokkere er særlig effektiv. I dette tilfælde er der en forstærkning af de hæmodynamiske virkninger af hvert lægemiddel og en stigning i den hypotensive effekt. Betablokkere forhindrer aktiveringen af ​​det sympathoadrenale system og udviklingen af ​​takykardi, hvilket er muligt i begyndelsen af ​​CCB-behandling, og reducerer også sandsynligheden for at udvikle perifert ødem.

Som konklusion kan det bemærkes, at calciumantagonister er effektive midler til behandling af hjerte-kar-sygdomme. For at vurdere effektiviteten og rettidig påvisning af uønskede virkninger af CCB'er under behandlingen er det nødvendigt at overvåge blodtryk, puls, AV-ledning, det er også vigtigt at overvåge tilstedeværelsen og sværhedsgraden af ​​hjertesvigt (udseendet af hjertesvigt kan forårsage afskaffelse af CCB'er).

Calciumantagonister - effektivitet og sikkerhed ved brug hos patienter med hjerte-kar-sygdomme

Calciumantagonister er en gruppe lægemidler, hvis hovedegenskab er evnen til at hæmme strømmen af ​​calcium til glatte muskelceller gennem specielle kanaler kaldet "langsomme calciumkanaler", hvorfor disse lægemidler kaldes

Calciumantagonister er en gruppe lægemidler, hvis hovedegenskab er evnen til at hæmme strømmen af ​​calcium i glatte muskelceller gennem specielle kanaler kaldet "langsomme calciumkanaler", hvorfor disse lægemidler også kaldes calciumindgangsblokkere. Calciumantagonister anvendes meget i kardiologi til behandling af forskellige sygdomme, skabelsen af ​​disse lægemidler er en af ​​de betydningsfulde resultater inden for farmakologi i slutningen af ​​det 20. århundrede..

Udtrykket "calciumantagonister" blev først foreslået af Fleckenstein i 1969 for at betegne de farmakologiske egenskaber af lægemidler, der både havde en koronar vasodilaterende og negativ inotrop effekt [1]. Virkningen af ​​disse lægemidler på myokardiet var meget lig tegnene på calciummangel beskrevet af Ringer i 1882 [2]. Den første repræsentant for calciumantagonister - verapamil - blev syntetiseret tidligere, i 1959, af Dr. Ferdinand Denzhel og bar navnet D 365. I nogen tid blev det kaldt iproveratril, og først senere modtog det navnet “verapamil”. Oprindeligt blev verapamil tilskrevet egenskaberne af en beta-blokker, og først i 1964 blev det først bevist, at verapamil er i stand til at hæmme processerne med excitation og sammentrækning forårsaget af calciumioner. I 1967 blev en anden calciumantagonist, nifedipin, syntetiseret i Tyskland, og i begyndelsen af ​​70'erne i Japan, diltiazem. Disse tre stoffer er stadig de mest anvendte calciumantagonister i dag..

  • Klassificering af calciumantagonister og basale farmakologiske egenskaber

Præparater fra gruppen af ​​calciumantagonister er ret forskellige i deres kemiske struktur, farmakokinetik og farmakologiske egenskaber. De tre ovennævnte lægemidler falder i tre forskellige undergrupper af calciumantagonister. Verapamil tilhører phenylalkylaminderivater, nifedipin - til dihydropyridinderivater, diltiazem - til benzothiazepinderivater.

I de farmakologiske egenskaber af verapamil er effekten på hjertet fremherskende: det har en negativ inotrop virkning (det vil sige, det forværrer myokardial kontraktilitet), en negativ kronotrop effekt (forværrer atrioventrikulær ledning). De vasodilaterende egenskaber af verapamil er mindre markante end for lægemidler fra dihydropyridin-gruppen. I de farmakologiske egenskaber af nifedipin er tværtimod effekten af ​​perifer vasodilatation dominerende, dens virkning på myokardiet og på det hjerteledende system i terapeutiske doser er næsten fraværende. Diltiazem ligner verapamil i farmakologiske egenskaber, men dets negative fremmede og kronotrope virkning er noget mindre udtalt, og dens vasodilaterende virkning er noget større end den for verapamil..

De farmakologiske egenskaber af calciumantagonister afhænger, som det viste sig, ikke kun af, hvilken slags lægemiddel i denne gruppe der ordineres, men også af hvilken doseringsform det bruges i. Dette mønster er især karakteristisk for dihydropyridinderivater. Så nifedipin, der anvendes i form af såkaldte hurtigt nedbrydelige kapsler (i Rusland er en sådan dosisform kendt som adalat), kommer meget hurtigt ind i blodbanen og er i stand til hurtigt at udøve en farmakologisk virkning, mens det dog kan forårsage overdreven vasodilatation, hvilket fører til en stigning tone i det sympatiske nervesystem. Sidstnævnte omstændighed bestemmer i vid udstrækning bivirkningerne ved dette lægemiddel. Ved anvendelse af doseringsformer af nifedipin med langvarig virkning forekommer stigningen i koncentrationen af ​​lægemidlet gradvist, derfor ses en stigning i tonen i det sympatiske nervesystem praktisk taget ikke, henholdsvis sandsynligheden for bivirkninger er signifikant mindre.

Under hensyntagen til de ovenfor beskrevne regelmæssigheder er calciumantagonister for nylig begyndt at blive klassificeret ikke kun efter deres kemiske struktur, men også efter virkningens varighed. De såkaldte andengenerations calciumantagonister med langvarig effekt er dukket op. Forlængelsen af ​​effekten kan udføres enten ved brug af specielle doseringsformer (for eksempel langvarige nifedipinpræparater, især nifedipin-GITS, som for nylig er dukket op i Rusland) eller ved brug af lægemidler med en anden kemisk struktur, der har evnen til at cirkulere i blodet i længere tid ( for eksempel amlodipin). Klassificeringen af ​​calciumantagonister under hensyntagen til både stoffernes kemiske struktur og varigheden af ​​deres virkning er vist i tabel. 1.

Tabel 1. Klassificering af calciumantagonister

Gruppe
antagonister
calciumDen første
generationSekund
generationDihydropyridinerNifedipinNifedipine SR,
nifedipin-GITSFelodipine,
nicardipin,
isradipin,
nimodipin,
nizoldipin,
amlodipinBenzothiazepinerDiltiazemDiltiazem SRPhenylalkylaminerVerapamilVerapamil SR

Når man taler om klassificeringen af ​​calciumantagonister, kan man undlade at nævne, at de for nylig er blevet opdelt i to store grupper afhængigt af effekten på hjertefrekvensen. Diltiazem og verapamil kaldes hjertefrekvenssænkende calciumantagonister. Den anden gruppe inkluderer nifedipin og alle andre dihydropyridinderivater, der øger eller ikke ændrer hjertefrekvensen. En sådan klassificering er berettiget fra et klinisk synspunkt, da et fald i hjertefrekvensen i en række sygdomme kan have en gavnlig virkning på sygdommens prognose (for eksempel hos patienter efter hjerteinfarkt), og en stigning i hjertefrekvensen kan have den modsatte effekt.

  • Værdien af ​​viden om farmakokinetik og farmakodynamik af calciumantagonister for klinikeren

Praktikere skal huske, at den kliniske anvendelse af calciumantagonister i en vis grad påvirkes af deres farmakokinetiske egenskaber. Så nifedipin har ikke evnen til at akkumulere i kroppen, derfor med regelmæssig brug i samme dosis bliver dens virkning (både hoved og side) ikke stærkere. Verapamil akkumuleres derimod i kroppen med regelmæssig brug, hvilket kan føre til en stigning i både dens terapeutiske virkning og udseendet af bivirkninger. Diltiazem kan også akkumuleres i kroppen, men i mindre grad end verapamil.

Det skal også tages i betragtning muligheden for farmakokinetisk interaktion mellem calciumantagonister og nogle andre lægemidler. Den største kliniske betydning er tilsyneladende evnen til verapamil til at øge koncentrationen af ​​digoxin i blodet, hvilket ofte fører til udseendet af sidstnævnte. Derfor skal dosis af digoxin reduceres på forhånd, når verapamil tilføjes til terapi hos en patient, der får digoxin. Diltiazem interagerer med digoxin i meget mindre omfang end verapamil, og interaktionen mellem nifedipin og digoxin synes ikke at være af klinisk betydning.

Næsten alle calciumantagonister er kendetegnet ved en ændring i farmakokinetikken med alderen. Det bemærkes, at clearance af nifedipin, verapamil og diltiazem falder hos ældre patienter, og halveringstiden for disse lægemidler øges, og hyppigheden af ​​deres bivirkninger stiger tilsvarende. Amlodipin er også kendetegnet ved et fald i clearance i alderdommen. Derfor kræver ældre patienter særlig omhyggelig dosisudvælgelse af alle calciumantagonister, og deres initialdoser bør som regel være mindre end normalt ordineret.

Tilstedeværelsen af ​​nyresvigt påvirker ikke signifikant farmakokinetikken for verapamil og diltiazem. Når du bruger nifedipin til patienter med nyresvigt, er det tværtimod muligt at øge halveringstiden for dette lægemiddel og som følge heraf udseendet af bivirkninger. Med leversvigt ændres farmakokinetikken for næsten alle calciumantagonister. Det blev rapporteret om muligheden for at øge koncentrationerne af disse lægemidler hos patienter med levercirrose til toksiske niveauer [3].

Man bør ikke glemme muligheden for farmakodynamisk interaktion mellem calciumantagonister og en række andre lægemidler. Så med den fælles udnævnelse af verapamil eller diltiazem med betablokkere kan den negative inotrope virkning af disse lægemidler sammenfattes, hvilket ofte fører til en signifikant forringelse af funktionen af ​​venstre ventrikel. Den kombinerede anvendelse af nifedipin og en betablokker er tværtimod ret berettiget, da dette eliminerer de uønskede virkninger af begge disse lægemidler. Nifedipin bør som regel ikke gives sammen med nitrater, da denne kombination kan føre til overdreven vasodilatation, et signifikant fald i blodtrykket og udseendet af bivirkninger.

  • Klinisk anvendelse

De vigtigste indikationer for udnævnelsen af ​​calciumantagonister er vist i tabellen. 2. Det skal bemærkes, at der er modstridende meninger om en række spørgsmål relateret til brugen af ​​calciumantagonister i klinikken; nogle af årsagerne til disse modsigelser vil blive diskuteret nedenfor..

Tabel 2. Indikationer for anvendelse af calciumantagonister i klinikken

SygdomNifedipinVerapamilDiltiazemStabil anstrengelsesangina+++Vasospastisk angina+++Ustabil angina!++Akut myokardieinfarkt!++Arteriel hypertension+++Kongestiv hjertesvigt±±±Hypertrofisk kardiomyopati±++Supraventrikulære arytmier-++Legende:
“+” - stoffet er effektivt; “” - stoffet er ineffektivt;
"!" - brugen af ​​stoffet kan have en negativ effekt
“±” - data om brugen af ​​stoffet er modstridende.

Stabil anstrengelsesangina. Alle calciumantagonister har en antianginal virkning, det vil sige evnen til at forhindre udbrud af angina-angreb. De øger patientens tolerance over for fysisk aktivitet, reducerer behovet for at tage nitroglycerin. Effektiviteten af ​​de tre vigtigste calciumantagonister i stabil anstrengelsesangina er omtrent den samme. Med hensyn til sværhedsgraden af ​​den antianginale virkning er calciumantagonister generelt praktisk talt ikke ringere end nitrater og er noget bedre end beta-blokkere.

Som du ved, er effektiviteten af ​​alle antianginal medicin udsat for betydelige individuelle udsving. Calciumantagonister er ingen undtagelse i denne henseende. Hos nogle patienter kan de have svag effektivitet, hos andre tværtimod med hensyn til sværhedsgraden af ​​effekten kan de være bedre end andre antianginale lægemidler. I en speciel undersøgelse, hvis formål var at vælge det mest effektive antianginale lægemiddel til hver patient med stabil anstrengelsesangina, blev det vist, at nifedipin var det mest effektive lægemiddel for ca. 20% af patienterne, dvs. det var overlegen i sværhedsgraden af ​​effekten af ​​nitrater og betablokkere [4].

Udtrykket "calciumantagonister" blev først foreslået af Fleckenstein i 1969 for at betegne de farmakologiske egenskaber af medikamenter, der samtidig havde koronar, vasodilaterende og negative inotrope effekter.

Med andre ord kan nifedipin i nogle tilfælde betragtes som det valgte lægemiddel til behandling af angina pectoris. Derudover er der situationer, hvor nifedipin er det valgte lægemiddel, også fordi brugen af ​​andre antianginale lægemidler er kontraindiceret (for eksempel i tilfælde, hvor betablokkere og calciumantagonister, der bremser rytmen, er kontraindiceret i tilfælde af atrioventrikulær ledningsforstyrrelser, eller når disse lægemidler giver bivirkninger)... Denne kendsgerning glemmes ofte, når det foreslås at nægte at tage nifedipin helt på grund af muligheden for dets bivirkninger..

Vasospastisk angina. Alle calciumantagonister har en udtalt effekt hos patienter med vasospastisk angina. Interessant er, at muligheden for at bruge calciumantagonister til denne sygdom ikke bestrides selv af ivrige modstandere af disse stoffer. Som resultaterne af de gennemførte undersøgelser viser, har alle calciumantagonister omtrent samme effektivitet til at forhindre angreb af vasospastisk angina. Interessant er imidlertid resultaterne af en nylig undersøgelse af 100 kardiologer i Europa - de fleste af dem foretrækker at ordinere lægemidler fra gruppen af ​​dihydropyridiner og især nifedipin til denne patologi [5].

Ustabil angina. Resultaterne af brugen af ​​calciumantagonister i ustabil angina pectoris var ikke så opmuntrende som tidligere antaget. Tilbage i midten af ​​80'erne i HINT-studiet (Holland Interuniversity Nifedipine / Metoprolol Trial) blev det vist, at udnævnelsen af ​​nifedipin til patienter med ustabil angina pectoris førte til en stigning i forekomsten af ​​hjerteinfarkt (i denne henseende blev undersøgelsen afbrudt tidligt). På samme tid, når nifedipin blev ordineret i kombination med metoprolol, var der ingen negativ effekt af nifedipin på prognosen for ustabil angina pectoris. Hvis nifedipin blev ordineret til patienter, der tidligere havde fået betablokkere, reducerede det endda sandsynligheden for at udvikle hjerteinfarkt [6].

Anvendelsen af ​​rytmesænkende calciumantagonister i ustabil angina pectoris har givet mere opmuntrende resultater. En række undersøgelser har vist, at brugen af ​​verapamil og diltiazem i ustabil angina pectoris ikke er mindre effektiv end brugen af ​​betablokkere. For nylig blev der offentliggjort en undersøgelse, der viste, at intravenøs diltiazem for ustabil angina var signifikant mere effektiv end intravenøs nitroglycerin [7].

Akut myokardieinfarkt. I teorien skal calciumantagonister have en positiv effekt ved akut hjerteinfarkt - dette er bevist i en række eksperimentelle undersøgelser. I praksis var resultaterne af brugen af ​​calciumantagonister ved akut hjerteinfarkt imidlertid ikke så vellykkede. Tilbage i begyndelsen af ​​1980'erne blev der gennemført store randomiserede undersøgelser, ifølge hvilke nifedipin ikke havde nogen mærkbar effekt på størrelsen af ​​hjerteinfarkt [8, 9]. Lidt senere viste det sig, at brugen af ​​nifedipin endda kan bidrage til en forværret prognose ved akut hjerteinfarkt..

Brug af verapamil i den akutte periode med myokardieinfarkt, ifølge de fleste undersøgelser, påvirkede heller ikke infarktets størrelse. Hvis verapamil blev ordineret på et senere tidspunkt (en til to uger efter starten af ​​akut myokardieinfarkt), forbedrede dets udnævnelse sygdommens prognose og reducerede sandsynligheden for tilbagevendende hjerteinfarkt signifikant [10]. Diltiazem havde den samme virkning. Det blev desuden bemærket, at udnævnelsen af ​​verapamil og diltiazem forbedrede sygdommens prognose signifikant ved akut myokardieinfarkt, hvis de blev ordineret til patienter uden tegn på kongestiv hjertesvigt; i nærvær af sidstnævnte forværrede udnævnelsen af ​​verapamil og diltiazem betydeligt prognosen for patienters liv.

Således ved akut hjerteinfarkt skal calciumantagonister ordineres på en strengt differentieret måde. Undgå at ordinere disse lægemidler i de tidlige dage af sygdommen, hvilket yderligere kan bremse rytmen calciumantagonister (verapamil og diltiazem) kan være meget nyttige, især i tilfælde hvor betablokkere er kontraindiceret. Anvendelsen af ​​nifedipin ved akut myokardieinfarkt er tilsyneladende kun mulig i kombination med betablokkere og kun i de tilfælde, hvor patienten får angina-angreb, der ikke kan behandles med andre antianginale lægemidler.

Arteriel hypertension. En række undersøgelser har på overbevisende vis demonstreret evnen hos nifedipin til hurtigt og pålideligt at sænke blodtrykket hos patienter med arteriel hypertension, herunder svær. Det er vigtigt, at nifedipin ikke forårsager ortostatisk hypotension. Handlingshastigheden af ​​nifedipin gør det til et uundværligt værktøj til lindring af hypertensive kriser.

Ved behandling af arteriel hypertension er nifedipin godt kombineret med diuretika, betablokkere samt hæmmere af det enzym, der omdanner angiotensin. Brug af nifedipin i kombination med ovenstående lægemidler giver dig mulighed for at bruge lavere doser og reducerer derfor risikoen for bivirkninger. Anvendelsen af ​​langtidsvirkende doseringsformer af nifedipin i arteriel hypertension viste sig at være effektiv og bekvem. Ved brug af disse doseringsformer var hyppigheden af ​​bivirkninger mærkbart lavere..

Verapamil og diltiazem er meget effektive til behandling af arteriel hypertension. En række undersøgelser har vist, at disse lægemidler ikke er ringere i effektivitet end betablokkere og hæmmere af det enzym, der omdanner angiotensin.

Det er meget vigtigt, at brugen af ​​calciumantagonister i arteriel hypertension bidrager til regression af venstre ventrikelhypertrofi. Ved denne handling er calciumantagonister overlegne antihypertensive lægemidler, såsom diuretika og beta-blokkere, og de er kun næsthæmmere af enzymet, der omdanner angiotensin.

Hjertefejl. Måske er resultaterne af anvendelse af calciumantagonister i denne patologi de mest kontroversielle. Tidligere blev det foreslået at bruge nifedipin til behandling af hjertesvigt i betragtning af tilstedeværelsen af ​​vasodilaterende egenskaber af dette lægemiddel, men der blev ikke opnået nogen overbevisende data for at indikere dets effektivitet. Kun brugen af ​​amlodipin gav meget opmuntrende resultater..

Calciumantagonister, der bremser rytmen, kan forringe myokardiefunktionen markant, hvis den oprindeligt er svækket, så deres anvendelse hos patienter med hjertesvigt har længe været betragtet som kontraindiceret. For nylig blev det imidlertid vist, at diltiazem, ordineret ud over konventionel behandling hos patienter med kongestiv kardiomyopati, signifikant forbedrede parametrene for hjertefunktion og patienters generelle tilstand samt øget træningstolerance, uden at have en negativ effekt på prognosen for patienternes liv [11].

  • Bivirkninger af calciumantagonister

Som ethvert lægemiddel har calciumantagonister bivirkninger. Desuden er sidstnævnte meget forskellige for forskellige lægemidler såvel som farmakologiske egenskaber. Kun forekomsten af ​​ødem på benene er karakteristisk, når alle calciumantagonister ordineres; oftest observeres det ved anvendelse af dihydropyridinderivater.

Bivirkninger af dihydropyridin-calciumantagonister er oftest forbundet med overdreven vasodilatation, de består i udseendet af en følelse af varme, rødme i huden (hovedsageligt i ansigtet), udseendet af hovedpine og et signifikant fald i blodtrykket. Calciumantagonister, der ofte reducerer rytmen, forårsager abnormiteter i atrioventrikulær ledning, de kan også forværre kontraktilitet i venstre ventrikel.

  • Sikkerhedsspørgsmålet ved langvarig behandling med calciumantagonister

Som nævnt ovenfor er calciumantagonister siden begyndelsen af ​​1980'erne blevet meget populære og er blevet meget udbredt til en lang række sygdomme. I midten af ​​1990'erne syntes "sensationelle" rapporter om faren for deres anvendelse og endda opfordringer til helt at opgive dem ganske uventet [14]. Gennemførligheden og sikkerheden ved brugen af ​​calciumantagonister udløste en hård debat, forværret af kampen om indflydelse på det farmaceutiske marked..

I vores land har denne diskussion fået en absolut uvidenskabelig karakter. En række artikler har dukket op i pressen, for eksempel "Medicin, der dræber" eller "Farlige lægemidler". Især den sidste artikel (”Moskovskaya Pravda”, 22. november 1996), udtrykte udtrykkeligt, at ”kardiologer straks skal trække sig tilbage fra praksis med populære og almindeligt annoncerede lægemidler som corinfar. Ikke kun har de kraftige og uønskede bivirkninger, de øger simpelthen dødeligheden. ” Konsekvensen af ​​alt dette var panik blandt patienter, der fik calciumantagonister, og mange patienters pludselige ophør af deres indtagelse. Tidsskriftet "Terapeutisk arkiv" rapporterede en række tilfælde af udviklingen af ​​akut myokardieinfarkt, der fulgte efter den pludselige tilbagetrækning af nifedipin, hvilket igen beviste, at dette lægemiddel havde et abstinenssyndrom.

Faktisk blev der ikke opnået nogen fundamentalt nye data om sikkerheden ved brugen af ​​calciumantagonister i midten af ​​90'erne. Som bemærket ovenfor blev muligheden for en negativ virkning af nifedipin på livsprognosen hos patienter med ustabil angina pectoris og akut hjerteinfarkt opdaget i midten af ​​80'erne. Den proiskemiske virkning af nifedipin, som i vid udstrækning tilskreves dets negative egenskaber, blev heller ikke en opdagelse, da den blev opdaget tilbage i 1978, dvs. næsten med det samme, så snart den udbredte brug af dette lægemiddel i klinikken begyndte [15].

Muligheden for en negativ effekt af verapamil og diltiazem på patienters livsprognose i det akutte stadium af myokardieinfarkt, især hvis disse lægemidler blev ordineret til patienter med tegn på hjertesvigt, var også kendt i lang tid..

Alle disse uønskede virkninger af calciumantagonister blev ikke en grund til at nægte at bruge disse stoffer, de gjorde det kun muligt at afklare indikationerne for deres udnævnelse.

Hvad angår patienter med stabil koronararteriesygdom, er der i øjeblikket ingen grund til at betragte brugen af ​​calciumantagonister som farlig. I de sidste par år er resultaterne af en række undersøgelser blevet offentliggjort, hvilket indikerer fraværet af en negativ effekt af calciumantagonister på prognosen for sådanne patients liv. Så for nylig offentliggjorte resultaterne af en undersøgelse udført i Israel, som retrospektivt evaluerede resultaterne af langvarig opfølgning (gennemsnit 3,2 år) for 11575 patienter med kranspulsår. Omkring halvdelen af ​​disse patienter fik calciumantagonister, den anden halvdel ikke. Analysen viste, at der ikke var nogen forskel i dødelighed og forekomsten af ​​IHD-komplikationer mellem de to patientgrupper [16].

For nylig blev to store kontrollerede randomiserede forsøg afsluttet hos patienter med koronararteriesygdom med stabil anstrengelsesangina, hvor også effektiviteten og sikkerheden af ​​calciumantagonister blev bekræftet. I TIBET-undersøgelsen blev det demonstreret, at udnævnelsen af ​​nifedipin-retard ikke var mindre effektiv end udnævnelsen af ​​atenolol med hensyn til øget træningstolerance, hvilket reducerede antallet af episoder med myokardieiskæmi. Der var heller ingen negativ effekt af nifedipin på prognosen for patienters liv [17]. I APSIS-undersøgelsen blev det vist, at brugen af ​​verapamil ikke var mindre effektiv end udnævnelsen af ​​metoprolol til at lindre symptomerne på angina pectoris og gav et tilsvarende resultat med hensyn til sygdomsprognosen [18].

  • Konklusion

Således er calciumantagonister yderst effektive lægemidler, hvis virkning er bevist med mere end 20 års erfaring med deres kliniske anvendelse. Selvfølgelig er disse lægemidler ikke universelle midler til behandling af alle sygdomme (i princippet findes sådanne lægemidler ikke). Tilstedeværelsen af ​​bivirkninger og uønskede virkninger i calciumantagonister dikterer behovet for en differentieret tilgang til både ordination af calciumantagonister generelt og til valget af et specifikt lægemiddel fra denne gruppe..

Erfaringerne med at anvende calciumantagonister viser overbevisende gyldigheden af ​​princippet om differentieret behandling af koronararteriesygdom. Kun ved at stræbe efter ikke at behandle en sygdom generelt i henhold til standardskemaet, men en bestemt patient under hensyntagen til alle de forskellige manifestationer af sygdommen og have kendskab til den kliniske farmakologi af de anvendte lægemidler, kan man forvente succes.

Litteratur

1. Fleckenstein A., Tritthart H., Fleckenstein B., Herbst A., Grun G. Eine neue Gruppe kompetitiver Ca ++ -Antagonisten (Iproveratril, D6000, Prenylamin) mit starken Hemeffekten auf die elektromekanische Koppelung imard Warmbluter-myochers 1969: 307: R25.
2. Ringer S. Et yderligere bidrag vedrørende indflydelsen af ​​de forskellige bestanddele af blodet på hjertets sammentrækning // J. Physiol. Lond. 1882; 4: 29-42.
3. Echizen H., Eichelbaum M. Klinisk farmakokinetik af verapamil, nifedipin og diltiazem // Clin. Farmakokinetik 1986; 11: 425-449.
4. Metelitsa V. I., Kokurina E. V., Martsevich S. Y. Individuelt valg og langvarig administration af de antianginale lægemidler til sekundær forebyggelse af iskæmisk hjertesygdom: problemer, nye tilgange // Sov. Med. Rev. A. Kardiologi. 1991; 3: 111-134.
5. Fox K. M., Jespersen C. M., Ferrari R., Rehnqvist N. Hvordan europæiske kardiologer opfatter rollen som calciumantagonister i behandlingen af ​​stabil angina // Eur. Heart J. 1997; 18 Suppl. A.: A113-A116.
6. Rapport fra Holland Interuniversity Nifedipine / Metoprolol Trial (HINT) Research Group. Tidlig behandling af ustabil angina i koronarafdelingen: En randomiseret dobbeltblind placebokontrolleret sammenligning af tilbagevendende iskæmi hos patienter behandlet med nifedipin eller metoprolol eller begge // Br. Heart J. 1986; 56: 400-413.
7. Göbel E. J. A. M., Hautvast R. W. M., van Gilst W. H. et al. Randomiseret, dobbeltblind forsøg med intravenøs diltiazem versus glyceryltrinitrat for stabil angina pectoris // Lancet 1995; 346: 1653-1657.
8. Muller J. E., Morrison J., Stone P. H. et al. Nifedipinbehandling til patienter med truet og akut myokardieinfarkt: en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret sammenligning // Circulation 1984; 69: 740-747.
9. Sirnes P. A., Overskeid K., Pedersen T. R. et al. Udvikling af infarktstørrelse under den tidlige anvendelse af nifedipin hos patienter med akut myokardieinfarkt: Det norske Nifedipine Multicenter-forsøg. Oplag 1984; 70: 638-644.
10. Den danske studiegruppe om verapamil i myokardieinfarkt. Virapamils ​​virkning på dødelighed og større begivenheder efter akut hjerteinfarkt. (Den danske Verapamil Infarction Trial II - DAVIT II) // Am. J. Cardiol. 1990; 66: 33I-40I.
11. Figulla H, Gietzen F, Raiber M, Hegselmann R, Soballa R, Hilgers R, DiDi Study Group. Diltiazem forbedrer hjertefunktion og træningskapacitet hos patienter med udvidet kardiomyopati. Resilter af diltiazem i dilateret kardiomyopati-forsøg // Cirkulation 1996; 94: 346-352.
12. Martsevich S. Y., Metelitsa V. I., Rumiantsev D. O. et al. Udvikling af tolerance over for nifedipin hos patienter med stabil angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
13. Martsevich S.Y., Metelitsa V.I., Rumiantsev D.O. et al. Udvikling af tolerance over for nifedipin hos patienter med stabil angina pectoris // Brit. J. Clin. Pharmacol. 1990; 29: 339-346.
14. Furberg C. D., Psaty B. M., Meyer J. V. Nifedipine. Dosisrelateret stigning i dødelighed hos patienter med koronar hjertesygdom // Cirkulation 1995; 92: 1326-1331.
15. Jariwalla A. G., Anderson E. G. Produktion af iskæmisk hjertesmerter med nifedipin // Br. Med. J. 1978; 1: 1181-1183.
16. Braun S., Boyko V., Behar S. Calciumantagonister og dødelighed hos patienter med koronararteriesygdom: en kohortestudie af 11575 patienter // J. Am. Coll. Cardiol. 1996; 28: 7-11.
17. Dargie H. J., Ford I., Fox K. M., TIBET Study Group. Samlet ishæmisk byrde europæisk forsøg (TIBET). Virkninger af iskæmi og behandling med atenolol, nifedipin og deres kombination på resultatet hos patienter med kronisk stabil angina // Eur. Heart J. 1996; 17: 104-112.
18. Rehnqvist N., Hjemdahl P., Billing E., Bjorkander I., Erikssson S.V., Forslund L., Held C., Nasman P., Wallen N. H. Effekter af metoprolol vs verapamil hos patienter med stabil angina pectoris. Angina Prognosis Study i Stockholm (APSIS) // Eur. Heart J. 1996; 17: 76-81.

Bivirkninger af calciumantagonister

  • Vanedannende udvikling

I lang tid blev det antaget, at virkningen af ​​calciumantagonister ved deres regelmæssige brug forbliver stabil, dvs. afhængighed udvikler sig ikke til dem. Det viste sig imidlertid, at dette kun gælder for verapamil: virkningen af ​​dette lægemiddel falder ikke rigtig over tid. Tværtimod, med regelmæssig brug af nifedipin, observeres ofte et fald i dets effektivitet på samme måde som det sker med langvarig administration af nitrater. Hos nogle patienter, ved langvarig brug af nifedipin, kan dens virkning helt forsvinde på grund af udviklingen af ​​fuldstændig afhængighed [12]. Det skal dog ikke tænkes, at udviklingen af ​​afhængighed af nifedipin i væsentlig grad begrænser dens anvendelse. Lægen har kun brug for at genkende dette fænomen i tide og annullere lægemidlet (gradvist, så et abstinenssyndrom ikke opstår). Efter et stykke tid vil følsomheden over for nifedipin komme sig.

  • Tilbagetrækningssyndrom

Sikkerheden ved behandlingen afhænger til en vis grad af, om lægemidlet har evnen til at give abstinenssyndrom. Det er meget vigtigt, at abstinenssyndrom kan forekomme ikke kun efter fuldstændig annullering af behandlingen, men også under behandlingen, i tilfælde hvor kortvirkende doseringsformer anvendes, eller når intervallerne mellem at tage de næste doser er store nok. Dette er muligt ved brug af kortvirkende nifedipindoseringsformer [13].

Den kliniske betydning af abstinenssyndromet kan variere afhængigt af sygdommens sværhedsgrad. Mens abstinenssyndrom som regel ikke forårsager alvorlige komplikationer hos patienter med stabil angina pectoris, kan dens konsekvenser være meget mere signifikante hos patienter med ustabil angina pectoris og akut hjerteinfarkt. Der er al grund til at tro, at det negative resultat af brug af nifedipin i ustabil angina pectoris og akut myokardieinfarkt i vid udstrækning skyldes udviklingen af ​​et abstinenssyndrom, når kortvirkende nifedipin ordineres (nemlig sådanne doseringsformer af dette lægemiddel blev brugt i disse undersøgelser). Det er meget muligt, at brugen af ​​langtidsvirkende nifedipindoseringsformer vil undgå udvikling af abstinenssymptomer, der opstår under behandlingen og øger sikkerheden ved behandling med dette lægemiddel betydeligt..

Slag. Tegn og symptomer hos kvinder

Cardiac iskæmi