Blodstørkning. Faktorer, blodkoagulationstid

Blod bevæger sig i vores krop gennem blodkarrene og er i flydende tilstand. Men i tilfælde af krænkelse af fartøjets integritet danner det en blodprop i en forholdsvis kort periode, der kaldes en trombe eller "blodprop". Ved hjælp af en blodprop lukkes såret, og dermed stopper blødningen. Såret heler over tid. Hvis ikke blodproppen af ​​en eller anden grund forstyrres, kan en person dø selv af mindre skader..

Hvorfor blodpropper?

Blodkoagulation er en meget vigtig forsvarsreaktion hos menneskekroppen. Det forhindrer blodtab, samtidig med at dets volumen opretholdes i kroppen. Koagulationsmekanismen udløses af en ændring i blodets fysisk-kemiske tilstand, som er baseret på fibrinogenproteinet opløst i dets plasma.

Fibrinogen er i stand til at konvertere til uopløseligt fibrin, der falder ud i form af tynde tråde. De samme tråde kan danne et tæt netværk med små celler, der bevarer de formede elementer. Sådan viser en blodprop sig. Over tid bliver blodproppen gradvist tykkere, strammer sårets kanter og bidrager derved til dets tidlige heling. Når den komprimeres frigiver koaglen en gullig, klar væske kaldet serum..

Blodplader er også involveret i blodpropper, som tykkere blodproppen. Denne proces svarer til at fremstille hytteost af mælk, når kasein (protein) er ostemasse, og der dannes også valle. Såret under helingsprocessen fremmer den gradvise resorption og opløsning af fibrinproppen.

Hvordan koagulationsprocessen starter?

AA Schmidt fandt i 1861, at processen med blodkoagulation er fuldstændig enzymatisk. Han fandt ud af, at omdannelsen af ​​fibrinogen, som er opløst i plasma, til fibrin (et uopløseligt specifikt protein) sker med deltagelse af thrombin, et specielt enzym.

En person har konstant lidt thrombin i blodet, som er i inaktiv tilstand, protrombin, som det også kaldes. Prothrombin dannes i den humane lever og omdannes til aktiv thrombin under indflydelse af thromboplastin og calciumsalte til stede i plasma. Det skal siges, at thromboplastin ikke er indeholdt i blodet, det dannes kun under ødelæggelse af blodplader og i tilfælde af beskadigelse af andre celler i kroppen.

Dannelsen af ​​thromboplastin er en ret kompleks proces, da ud over blodplader deltager nogle proteiner indeholdt i plasmaet i den. I mangel af visse proteiner i blodet kan blodpropper sænkes eller slet ikke. For eksempel, hvis plasmaet mangler en af ​​globulinerne, udvikles den velkendte sygdom med hæmofili (eller med andre ord blødning). De mennesker, der lever med denne lidelse, kan miste betydelige mængder blod på grund af endda en lille ridse..

Faser af blodkoagulation

Således er blodkoagulation en trinvis proces, der består af tre faser. Den første betragtes som den sværeste, hvorunder dannelsen af ​​en kompleks forbindelse af thromboplastin forekommer. I den næste fase kræves thromboplastin og protrombin (et inaktivt plasmaenzym) til blodkoagulation. Den første virker på den anden og omdanner den derved til aktiv thrombin. Og i den sidste tredje fase påvirker thrombin til gengæld fibrinogen (et protein, der er opløst i blodplasma) og omdanner det til fibrin, et uopløseligt protein. Ved hjælp af koagulation passerer blodet fra en væske til en gelélignende tilstand..

Typer af blodpropper

Der er 3 typer blodpropper eller blodpropper:

  1. En hvid trombe er dannet af fibrin og blodplader; den indeholder et relativt lille antal røde blodlegemer. Optræder normalt på de steder, hvor skaden er beskadiget, hvor blodgennemstrømningen er i høj hastighed (i arterierne).
  2. I kapillærerne (meget små kar) dannes der spredte fibrinaflejringer. Dette er den anden type blodpropper..
  3. Og den sidste er røde blodpropper. De vises steder med langsom blodgennemstrømning og med obligatorisk fravær af ændringer i karvæggen.

Koagulationsfaktorer

Trombdannelse er en meget kompleks proces, der involverer adskillige proteiner og enzymer, der findes i blodplasma, blodplader og væv. Dette er faktorerne for blodkoagulation. De af dem, der er indeholdt i plasmaet, betegnes normalt med romertal. Blodpladefaktorer er angivet på arabisk. Den menneskelige krop indeholder alle de faktorer af blodpropper, der er i en inaktiv tilstand. Når et fartøj er beskadiget, sker der en hurtig sekventiel aktivering af dem alle, hvilket resulterer i, at blodet koagulerer.

Blodkoagulation, norm

For at afgøre, om blodpropper normalt, udføres en undersøgelse, der kaldes et koagulogram. Det er nødvendigt at foretage en sådan analyse, hvis en person har trombose, autoimmune sygdomme, åreknuder, akut og kronisk blødning. Også gravide kvinder og dem, der forbereder sig på en operation, skal gennemgå det. Til denne type undersøgelse tages blod normalt fra en finger eller vene..

Blodkoagulationstiden er 3-4 minutter. Efter 5-6 minutter krøller den helt op og bliver en gelatinøs blodprop. Hvad angår kapillærerne dannes en trombe på ca. 2 minutter. Det er kendt, at tiden med blodpropper øges med alderen. Så hos børn fra 8 til 11 år begynder denne proces på 1,5-2 minutter og slutter efter 2,5-5 minutter.

Blodkoagulationsindikatorer

Prothrombin er et protein, der er ansvarligt for blodpropper og er en vigtig bestanddel af thrombin. Dens hastighed er 78-142%.

Prothrombinindekset (PTI) beregnes som forholdet mellem PTI taget som standard og PTI hos den patient, der undersøges, udtrykt i procent. Normen er 70-100%.

Protrombintid er det tidsrum, i hvilket koagulation forekommer, normalt 11-15 sekunder hos voksne og 13-17 sekunder hos nyfødte. Ved hjælp af denne indikator kan man diagnosticere DIC-syndrom, hæmofili og overvåge blodets tilstand, når man tager heparin. Trombintid er den vigtigste indikator, normalt varierer den fra 14 til 21 sekunder.

Fibrinogen er et plasmaprotein, det er ansvarligt for dannelsen af ​​en blodprop, og dets mængde kan rapportere betændelse i kroppen. Hos voksne skal dets indhold være 2,00-4,00 g / l hos nyfødte 1,25-3,00 g / l.

Antithrombin er et specifikt protein, der sikrer resorption af den dannede blodprop.

To systemer i vores krop

I tilfælde af blødning er selvfølgelig hurtig blodpropper meget vigtig for at reducere blodtabet til nul. Selv skal hun altid forblive i flydende tilstand. Men der er patologiske tilstande, der fører til blodkoagulation inde i karene, og dette udgør en større fare for mennesker end blødning. Sygdomme såsom trombose i koronarhjerteskibe, trombose i lungearterien, trombose i hjerneskibe osv. Er forbundet med dette problem..

Det er kendt, at to systemer eksisterer sammen i den menneskelige krop. Den ene fremmer hurtig koagulation af blod, den anden forhindrer dette på enhver mulig måde. Hvis begge disse systemer er i ligevægt, vil blodet koagulere med ekstern skade på karene, og indeni dem vil det være flydende.

Hvad fremmer blodpropper?

Forskere har vist, at nervesystemet kan påvirke dannelsen af ​​en blodprop. Så blodets koagulationstid aftager med smertefulde irritationer. Konditionerede reflekser kan også påvirke koagulation. Et stof såsom adrenalin, der udskilles fra binyrerne, fremmer hurtig blodpropper. På samme tid er det i stand til at indsnævre arterierne og arteriolerne og dermed reducere det mulige blodtab. K-vitamin og calciumsalte er også involveret i blodkoagulation. De hjælper det hurtige forløb af denne proces, men der er et andet system i kroppen, der forhindrer det..

Hvad forhindrer blodpropper?

I cellerne i leveren og lungerne er der heparin - et specielt stof, der stopper blodpropper. Det forhindrer dannelse af thromboplastin. Det vides, at heparinindholdet hos drenge og unge efter arbejde falder med 35-46%, mens det hos voksne ikke ændres..

Serum indeholder et protein kaldet fibrinolysin. Det er involveret i opløsning af fibrin. Det vides, at moderat smerte kan fremskynde koagulation, men svær smerte bremser denne proces. Lav temperatur forhindrer blodpropper. Kropstemperaturen hos en sund person betragtes som optimal. I kulde koagulerer blod langsomt, nogle gange forekommer denne proces slet ikke.

Syresalte (citronsyre og oxalsyre), der udfælder calciumsalte, der er nødvendige for hurtig koagulation, såvel som hirudin, fibrinolysin, natriumcitrat og kalium, kan øge koagulationstiden. Medicinske igler kan producere et specielt stof ved hjælp af livmoderhalskirtlerne - hirudin, som har en antikoagulant virkning..

Koagulering hos nyfødte

I den første uges levetid for en nyfødt forekommer blodkoagulation meget langsomt, men allerede i løbet af den anden uge nærmer niveauet af protrombin og alle koagulationsfaktorer den voksne norm (30-60%). Allerede 2 uger efter fødslen øges indholdet af fibrinogen i blodet dramatisk og bliver som hos en voksen. Ved udgangen af ​​det første leveår nærmer indholdet af andre blodkoagulationsfaktorer hos et barn den voksne norm. De når normale efter 12 år.

Ved hvilken temperatur blodpropper i en person?

Processen med blodkoagulation begynder ved en kritisk temperatur på 42 grader (det er ved denne temperatur, at protein begynder at denaturere (koagulere) i blodet). Selvom blodpropper ved enhver temperatur, er dette en naturlig egenskab af blod, det handler om koagulationstiden.

Som regel er denne meget søjle en kropstemperatur på 42 °, derfor, efter at have trådt over den, dør en person, blodet begynder at koagulere.

Men det skal huskes, at når vi ændrer kropstemperaturen, så ser vi på termometeret værdien af ​​udetemperaturen, som er lavere, mindre end indetemperaturen.

Selv hvis vi sammenligner temperaturændringerne i armhulen med temperaturen målt rektalt, vil vi se forskellen i en større retning i den anden måling..

Alle ved, at kropstemperatur, der når 40 grader Celsius, er yderst farlig for vores krop. Hvis du ikke hurtigst muligt sænker denne temperatur, så begynder proteinet i blodet at koagulere ved 41 grader, og dette er dødbringende for vores krop.

Ved høje kropstemperaturer opstår proteindenaturering. Denaturering fra latin oversættes som tab, fjernelse af naturlige egenskaber. Det er under indflydelse af høj temperatur, at proteinet begynder at folde sig. Som regel er denne proces ikke reversibel. Det er bedst, når du når et farligt mærke på 39 grader, straks starte handlinger for at sænke kropstemperaturen, så alt går uden alvorlige konsekvenser.

Blodpropper - faktorer og normer i analysen

Blod er en komponent, der gør det muligt for kroppen at fungere som et enkelt system. Den indeholder og transmitterer information om organers og vævs funktion, så deres tilpasning til ændringer i interne og miljømæssige forhold forekommer..

Blodkoagulation er af stor betydning for at sikre nytten af ​​en sådan interaktion..

Koagulation bestemmer blodets evne til at forsyne organerne med de nødvendige næringsstoffer samt overføre information om kroppens aktuelle tilstand.

Faktorer og betydning af blodpropper

På den ene side vil for tykt blod ikke være i stand til at cirkulere i hele kroppen. På den anden side skal blodet være tyk nok til ikke at passere gennem væggene i blodkarrene under påvirkning af tryk.

Hvordan blodpropper

Derfor skal der opretholdes en balance kontrolleret af koagulations- (koagulations-) og antikoagulationssystem (antikoagulationssystem). Sammen kaldes dette koagulationshomeostase, og med den harmoniske interaktion mellem begge systemer observeres normal funktion af kroppen.

Vigtig! Nedsat blodkoagulation kan forårsage forskellige sygdomme, primært i det kardiovaskulære system. En ændring i koagulation kan dog også tjene som et symptom på alvorlig patologi..

Hvad afhænger blodpropper af:

  • Tilstanden af ​​væggene i blodkarrene. Forstyrrelse af det indre lag af arterier øger koagulation,
  • Funktionel nytte og antal blodplader. De er de første til at øge koagulationshastigheden, idet de er de vigtigste regulatorer for vaskulær sengens integritet.,
  • Tilstanden og koncentrationen af ​​plasmakoagulationsfaktorer, hvoraf de fleste syntetiseres af leveren. Et fald eller en stigning i antallet af dem forårsager et fald eller en stigning i blodpropper,
  • Koncentration af plasmafaktorer i antikoagulationssystemet (heparin, antiplasmin, antithrombin og andre).

Analyser og normale indikatorer (tabel)

Blodpropper kan bestemmes ved laboratorietest. Deres implementering er mulig ved hjælp af både venøst ​​og kapillært blod. Hver analyse bestemmer tilstanden for et hvilket som helst af koagulationssystemets led (hæmostase).

Oplysninger om, hvad der skal være koagulerbarhed, og beskrivelser af de vigtigste blodprøver er givet i tabellen:

AnalysenavnIndikator satsHvilken type blod anvendes
Bestemmelse af antal blodpladerHos børn: fra 150 til 350 g / lFinger (kapillær)
Hos kvinder og mænd: fra 150 til 400 g / l
KoagulationstidLee-White: 5 til 10 minutterVenøs
Ifølge Sukharev:Fra fingeren
start - fra 30 til 120 sekunder
slutter - fra 3 til 5 minutter
Trombintid12 til 20 sekunderFra venen
Duke blødning varighedOp til 4 minutterKapillær
ProtrombinindeksVenøst ​​blod: 90 til 105%Venøs
Kapillærblod 93-107%Kapillær
FibrinogenHos voksne: 2 til 4 g / lFra venen
Hos et nyfødt barn: 1,25 til 3,0 g / l
APTT - aktiveret delvis tromboplastintid35 til 50 sekunderVenøs

Følgende faktorer kan naturligvis påvirke resultatet af koagulationstest:

  • Graviditet fører til øget koagulation,
  • Brug af antikoagulantia,
  • At tage hormonelle præventionsmidler øger blodpropper,
  • Eksponering for høje temperaturer og dehydrering øger blodpropper,
  • Tidligere skader, blodtransfusioner, operationer.

Vigtig! Normen hos kvinder er mere udsat for udsving. Normale indikatorer kan reduceres betydeligt ved brug af hormonelle lægemidler eller under menstruation.

Essensen af ​​analyser

Essensen og kapaciteterne i blodpropper:

KoagulationshastighedForskningsværdi
BlodpladetællingReflekterer antallet af celler, der er ansvarlige for at starte koagulation i tilfælde af en krænkelse af karvæggens integritet.
TrombintidViser tilstanden for den sidste foldningsfase. Det er et indirekte tegn på koncentrationen af ​​injicerede lægemidler såvel som naturlige faktorer for koagulationshomeostase.
Koagulationstid ifølge Lee-WhiteGenspejler venøs blods evne til at danne en blodprop.
Koagulationstid ifølge SukharevReflekterer blodets evne til at danne en blodprop.
Duke blødning varighedAfspejler kroppens evne til at stoppe blodtab. Kontrolleres ved at registrere den tid, det tager at stoppe blødningen efter en fingerpiercing.
ProtrombinindeksAngiver plasmafaktorers evne til at danne en koagel, hvis vævsfaktorer produceret af blodplader tilsættes.
FibrinogenBestemmelse af koncentrationen af ​​et blodprotein, der er ansvarlig for at styrke en blodprop.
APTTDet adskiller sig fra protrombinindekset, idet det kun afspejler aktiviteten af ​​plasmafaktorer uden blodplader.

Blodpropper hos nyfødte

I løbet af den første uge forekommer blodkoagulationen hos den nyfødte meget langsomt, men i løbet af den anden uge nærmer koagulationsfaktorerne og protrombinniveauer den voksne norm.

Allerede to uger efter fødslen øges indholdet af fibrinogen meget og når parametrene for en voksen..

Indholdet af andre koagulationsfaktorer nærmer sig de indikatorer, der er normale for en voksen ved udgangen af ​​det første leveår..

Direkte når de normen i en alder af 12 år.

Årsager til øget koagulation

Hyperkoaguleringssyndrom kan være en uafhængig patologisk proces forårsaget af arvelige faktorer, der forudbestemte en defekt i blodkoagulationssystemet..

Sådanne tilstande kaldes trombofili, nedenstående tabel beskriver deres årsager:

KoagulationsfaktoradfærdKoagulationsfaktorer
Øget uddannelse og / eller overdreven aktivitet af koagulationsfaktorer:prokonvertin,
von Willebrand-faktor,
Hageman-faktor,
antihemofil globulin,
plasma-thromboplastin-forløber.
Utilstrækkelig uddannelse og / eller nedsat aktivitet af koagulationsfaktorer:antikoagulantia C, S,
antithrombin III,
cofaktor heparin II,
plasminogen og aktivatorer.

Sekundært hyperkoagulabelt syndrom - en konsekvens af enhver patologi eller specifik tilstand.

Følgende patologiske tilstande manifesteres ved en stigning i blodpropper:

  • Ondartede eller godartede tumorer i blodsystemet. Forløbet af sådanne tumorer ledsages ofte af nedsat eller øget koagulation. Disse er forskellige leukæmier, multipelt myelom, erythræmi og andre sygdomme..
  • Autoimmune sygdomme. Dette er sygdomme, hvor kroppen danner antistoffer mod dets celler. Antistoffer er aggressive proteiner, der forårsager skade på kropsceller ved at lægge sig på deres komponenter, hvilket forårsager øgede blodpropper. Listen over sådanne sygdomme inkluderer antiphospholipidsyndrom, systemisk lupus erythematosus og andre patologier.
  • Arvelige sygdomme. Dette er genetiske sygdomme, der ikke direkte påvirker blodpropper, men som virker indirekte, ikke som trombofili (arvelig hyperlipoproteinæmi, seglcelleanæmi og andre).
  • Åreforkalkning er en almindelig, omfattende åreforkalkning, især i de sidste stadier. I denne sygdom beskadiges væggene i blodkarrene, hvilket resulterer i, at parietale blodpropper dannes med risiko for efterfølgende hjerteanfald i forskellige organer..
  • Nyresvigt og / eller leversvigt - reducer dannelsen af ​​antithrombin III, hvilket fører til øget blodpropper.
  • Overdreven binyrehormoner - langvarig øget aktivitet af binyrebarken i nærvær af en tumor eller patologisk stress fører til en stigning i dannelsen af ​​fibrinogen, en vigtig komponent i koagulationssystemet.
  • Septiske tilstande - normalt humant blod er sterilt, hvis der er mikroorganismer (vira, bakterier, svampe) i det, udvikles en tilstand kaldet "sepsis", som manifesteres blandt andet ved øget koagulerbarhed.
  • Hæmokoncentration er en blodtilstand, hvor det korrekte forhold mellem de cellulære elementer og den flydende del af blodet forstyrres mod den cellulære komponent, hvilket resulterer i, at blodet tykner. Denne tilstand udvikler sig som et resultat af visse patologiske tilstande: diarré, opkastning, dehydrering, diabetes (diabetes mellitus / diabetes uden sukker), forbrændinger.
  • Tvunget stillesiddende eller liggende. På grund af patologi, traume eller operation. Sænker blodgennemstrømningen, hvilket øger risikoen for blodpropper.
  • Funktioner i livsstil og kropsforfatning - dårlige vaner (alkohol, stofbrug, rygning) og fedme fører til beskadigelse af de vaskulære vægge, øget koagulation og blodfortykning.
  • Fremmede objekter i den vaskulære seng - en karprotese, en kunstig hjerteventil, forlænget kateterophold i karens lumen.
  • Bivirkninger ved at tage medicin - for eksempel kan det være hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der indeholder østrogenhormoner (de øger selv koagulation).
  • Skader - stoffer, der øger blodpropper, kan komme ind i blodbanen som følge af skade på blødt væv.
  • Langvarig interaktion af blod med et fremmedlegeme. Under hæmodialyse (oprensning af patientens blod med en "kunstig" nyre), under operationer ved hjælp af apparater, der erstatter arbejdet i lunger og hjerte og andre medicinske indgreb med kontakt mellem patientens blod og en fremmed genstand.
  • Idiopatisk hyperkoagulerbarhed. Dette er en tilstand, når der allerede er udført et kompleks af diagnostiske manipulationer, men det var ikke muligt pålideligt at bestemme årsagen til øget blodpropper.

Video: Blodkoagulationssystem

Symptomer på øget koagulation

Forløbet af denne tilstand før en vaskulær katastrofe er ofte skjult og har kun generelle, ikke-specifikke kliniske symptomer..

Høj koaguleringsevne fører til:

  • Svagheder,
  • Døsighed,
  • Apati,
  • Fraværende mindedness,
  • Øget træthed,
  • Konstant træthed,
  • Hovedpine,
  • Følelse følelsesløs,
  • Prikken ved næsespidsen,
  • Lige ved hånden,
  • I auriklerne,
  • Og også til andre ubehagelige kliniske manifestationer.

Et af de vigtigste tegn, der gør det muligt at bestemme det hyperkoagulerbare syndrom, selv før begyndelsen af ​​alvorlige manifestationer koagulerer "på nålen" - dette er en situation, hvor det er svært at tage venøst ​​blod, da næsten lige efter en punktering (punktering) blodet størkner inde i nålen, hvorfor det holder op med at strømme ind i sprøjten, hvilket nødvendiggør gentagne punkteringer.

Blodet i reagensglasset efter prøveudtagning koagulerer også hurtigt og danner et løst bundt.

På grund af manglen på diagnostik med høj blodkoagulerbarhed og den rettidige start af behandlingen kan udviklingen af ​​vaskulære katastrofer (blokeringer af venøse og arterielle kar) forekomme med de mest alvorlige konsekvenser for menneskekroppen:

  • Myokardieinfarkt,
  • Tarminfarkt,
  • Slagtilfælde (iskæmisk hjerneinfarkt),
  • Lungeinfarkt,
  • Koldbrand i lemmer,
  • Nyreinfarkt,
  • Lungeemboli,
  • Trombose i lemmervenen.

Hvis du har mistanke om, at blodkoagulationshastigheden overskrides, skal du snarest muligt konsultere en læge, der udfører alle de nødvendige diagnostiske procedurer og ordinerer et behandlingsforløb..

En uopmærksomhed over for denne patologi vil medvirke til at udvikle alvorlige konsekvenser..

Hvordan blodpropper fungerer?

  • 26784
  • 22.1
  • fem
  • 8

Bloddannelse i blodbanen. Blodkaret er fyldt med blodlegemer meget tættere end vist på dette billede, så situationen der ligner en forelskelse, når man går ind i en rulletrappe i en metro. Små og relativt få hvide celler - blodplader: til højre kan du se, hvordan de aktiveres, ændre form og fastgøres til karvæggen og danne et aggregat - en trombe.

Forfatter
  • Mikhail Panteleev
  • Redaktører
    • Anton Chugunov
    • Andrey Panov
    • Biomolekyler
    • Medicin
    • Processer

    Blodpropper er en ekstremt kompleks og på mange måder stadig mystisk biokemisk proces, der udløses, når kredsløbssystemet er beskadiget og fører til omdannelse af blodplasma til en gelatinøs blodprop, der tilslutter såret og stopper blødningen. Overtrædelser af dette system er yderst farlige og kan føre til blødning, trombose eller andre patologier, som tilsammen er ansvarlige for hovedparten af ​​død og handicap i den moderne verden. Her vil vi se på strukturen i dette system og tale om de mest moderne bedrifter i dets undersøgelse..

    Enhver, der mindst en gang i sit liv fik en ridser eller et sår, derved fik en vidunderlig mulighed for at observere omdannelsen af ​​blod fra en væske til en tyktflydende ikke-flydende masse, hvilket førte til et stop af blødning. Denne proces kaldes blodpropper og styres af et komplekst system af biokemiske reaktioner..

    At have et slags system til at stoppe blødning er absolut nødvendigt for enhver multicellular organisme med et flydende indre miljø. Blodkoagulation er også afgørende for os: mutationer i generne af de vigtigste koagulationsproteiner er normalt dødelige. Ak, blandt de mange systemer i vores krop, hvis forstyrrelser i arbejdet udgør en fare for helbredet, indtager blodpropper også den absolutte første plads som den vigtigste øjeblikkelige dødsårsag: mennesker bliver syge med forskellige sygdomme, men næsten altid dør af blodpropper. Kræft, sepsis, traume, åreforkalkning, hjerteanfald, slagtilfælde - for en bred vifte af sygdomme er den umiddelbare dødsårsag manglende evne til koagulationssystemet til at opretholde en balance mellem blodets flydende og faste tilstand i kroppen.

    Hvis årsagen er kendt, hvorfor kan vi ikke bekæmpe den? Selvfølgelig er det muligt og nødvendigt at kæmpe: Forskere skaber konstant nye metoder til diagnosticering og behandling af koagulationsforstyrrelser. Men problemet er, at foldesystemet er meget komplekst. Og videnskaben om regulering af komplekse systemer lærer, at sådanne systemer skal styres på en speciel måde. Deres reaktion på eksterne påvirkninger er ikke-lineær og uforudsigelig, og for at opnå det ønskede resultat skal du vide, hvor du skal lægge en indsats. Den enkleste analogi: at skyde et papirfly i luften er det nok at kaste det i den rigtige retning; samtidig for at tage en passagerfly afsted, skal du trykke på de rigtige knapper i cockpittet på det rigtige tidspunkt og i den rigtige rækkefølge. Og hvis du prøver at starte en passagerfly med et kast som et papirfly, ender det dårligt. Så det er med koagulationssystemet: For at kunne behandle med succes, skal du kende "kontrolpunkterne".

    Indtil for nylig har blodkoagulation modstået forskeres forsøg på at forstå dets arbejde, og først i de senere år har der været et kvalitativt spring fremad. I denne artikel vil vi fortælle dig om dette vidunderlige system: hvordan det fungerer, hvorfor det er så svært at studere, og - vigtigst af alt - vi vil fortælle dig om de seneste opdagelser i forståelsen af, hvordan det fungerer..

    Hvordan fungerer blodpropper?

    Stop af blødning er baseret på den samme idé, som husmødre bruger til at forberede gelékød - omdannelse af væske til en gel (et kolloidalt system, hvor der dannes et netværk af molekyler, der kan indeholde en væske, der er tusind gange sin vægt i cellerne på grund af hydrogenbindinger med vandmolekyler). Forresten bruges den samme idé i engangsbleer til babyer, i hvilket materiale, der svulmer, når det er vådt, placeres. Fra et fysisk synspunkt skal du løse det samme problem der som i koagulation - bekæmpelse af lækager med minimal indsats..

    Blodpropper er det centrale led i hæmostase (standsning af blødning). Det andet led i hæmostase er specielle celler - blodplader - i stand til at fæstne sig til hinanden og til skadestedet for at skabe et blodstoppende stik.

    En generel ide om koagulationsbiokemi kan opnås fra figur 1, i bunden af ​​hvilken er vist reaktionen af ​​omdannelsen af ​​et opløseligt protein fibrinogen til fibrin, som derefter polymeriseres til et netværk. Denne reaktion er den eneste del af kaskaden, der har en direkte fysisk betydning og løser et klart fysisk problem. Andre reaktioners rolle er udelukkende regulerende: at sikre konvertering af fibrinogen til fibrin kun på det rigtige sted og på det rigtige tidspunkt.

    Figur 1. Hovedreaktioner af blodkoagulation. Koagulationssystemet er en kaskade - en sekvens af reaktioner, hvor produktet fra hver reaktion fungerer som en katalysator for den næste. Den vigtigste "indgang" til denne kaskade er i den midterste del på niveauet af faktor IX og X: vævsfaktorprotein (betegnet i diagrammet som TF) binder faktor VIIa, og det resulterende enzymatiske kompleks aktiverer faktor IX og X. Resultatet af kaskaden er fibrinproteinet i stand til at polymerisere og danne en koagel (gel). Det overvældende flertal af aktiveringsreaktioner er proteolysereaktioner, dvs. delvis nedbrydning af proteinet, hvilket øger dets aktivitet. Næsten hver koagulationsfaktor hæmmes nødvendigvis på en eller anden måde: feedback er nødvendig for en stabil drift af systemet.

    Forklaring: Reaktioner, der konverterer koagulationsfaktorer til aktive former, vises med ensidige tynde sorte pile. I dette tilfælde viser krøllede røde pile under virkningen af ​​hvilke enzymer der aktiveres. Tab af aktivitetsreaktioner som et resultat af inhibering er vist med tynde grønne pile (for enkelheds skyld er pile afbildet som simpelthen "flugt", dvs. det er ikke vist med hvilken inhibitorbinding der forekommer). Reversible komplekse dannelsesreaktioner er angivet med dobbeltsidede tynde sorte pile. Koagulationsproteiner betegnes enten ved navne eller med romertal eller ved forkortelser (TF = vævsfaktor, PC = protein C, APC = aktiveret protein C). For at undgå overbelastning viser diagrammet ikke: binding af thrombin til thrombomodulin, aktivering og sekretion af blodplader, kontaktaktivering af koagulation.

    Fibrinogen ligner en stang, der er 50 nm lang og 5 nm tyk (fig. 2a). Aktivering tillader dets molekyler at klæbe sammen i en fibrintråd (figur 2b) og derefter ind i en fiber, der er i stand til at forgrene sig og danne et tredimensionelt netværk (figur 2c).

    Figur 2. Fibringel. a - Skematisk struktur af fibrinogenmolekylet. Dens basis er sammensat af tre par spejlede polypeptidkæder α, β, γ. I midten af ​​molekylet kan du se de bindingsregioner, der bliver tilgængelige, når thrombin afskærer fibrinopeptider A og B (FPA og FPB i figuren). b - Fibrinøs fibermonteringsmekanisme: molekyler er fastgjort til hinanden "overlappende" i henhold til hoved-til-mellem-princippet og danner en dobbeltstrenget fiber. c - Elektronmikrograf af gelen: fibrinfibre kan klæbe sammen og splitte og danne en kompleks tredimensionel struktur.

    Figur 3. Tredimensionel struktur af thrombinmolekylet. Skemaet viser det aktive sted og de dele af molekylet, der er ansvarlige for binding af thrombin til substrater og cofaktorer. (Et aktivt sted er en del af molekylet, der direkte genkender spaltningsstedet og udfører enzymatisk katalyse.) De fremspringende dele af molekylet (eksositter) tillader "switch" af thrombinmolekylet, hvilket gør det til et multifunktionelt protein, der er i stand til at arbejde i forskellige tilstande. For eksempel blokerer binding af thrombomodulin til exosit I fysisk adgang til thrombin af prokoagulerende substrater (fibrinogen, faktor V) og stimulerer allosterisk aktivitet mod protein C.

    Fibrinogenaktivator-thrombin (fig. 3) tilhører familien af ​​serinproteineraser - enzymer, der er i stand til at spalte peptidbindinger i proteiner. Det er en slægtning til fordøjelsesenzymerne trypsin og chymotrypsin. Proteinaser syntetiseres i en inaktiv form kaldet et zymogen. For at aktivere dem er det nødvendigt at spalte den peptidbinding, der holder den del af proteinet, der lukker det aktive sted. Således syntetiseres thrombin i form af protrombin, som kan aktiveres. Som det ses af fig. 1 (hvor protrombin er betegnet faktor II), katalyseres dette af faktor Xa.

    Generelt kaldes koagulationsproteiner faktorer og er nummereret i romertal i rækkefølgen af ​​officiel opdagelse. Indeks "a" betyder en aktiv form, og dens fravær betyder en inaktiv forgænger. For proteiner, der er opdaget for længe siden, såsom fibrin og thrombin, anvendes der også rigtige navne. Nogle numre (III, IV, VI) bruges ikke af historiske årsager.

    Koagulationsaktivatoren er et protein kaldet vævsfaktor, som er til stede i cellemembranerne i alle væv undtagen endotel og blod. Således forbliver blodet kun flydende på grund af det faktum, at det normalt er beskyttet af en tynd beskyttende membran i endotelet. I tilfælde af krænkelse af karrets integritet binder vævsfaktoren faktor VIIa fra plasmaet, og deres kompleks - kaldet ekstern tenase (tenase eller Xase, fra ordet ti - ti, dvs. antallet af den aktiverede faktor) - aktiverer faktor X.

    Thrombin aktiverer også faktor V, VIII, XI, hvilket fører til en acceleration af sin egen produktion: faktor XIa aktiverer faktor IX, og faktor VIIIa og Va binder faktorer henholdsvis IXa og Xa, hvilket øger deres aktivitet efter størrelsesordener (komplekset af faktor IXa og VIIIa kaldes intern tenase). Mangel på disse proteiner fører til alvorlige lidelser: for eksempel forårsager fraværet af faktor VIII, IX eller XI den mest alvorlige sygdom hæmofili (den berømte "kongelige sygdom", der var syg af Tsarevich Alexei Romanov); og mangel på faktor X, VII, V eller protrombin er uforenelig med liv.

    Dette systemdesign kaldes positiv feedback: thrombin aktiverer proteiner, der fremskynder sin egen produktion. Og her opstår der et interessant spørgsmål, hvorfor er de nødvendige? Hvorfor kan du ikke straks reagere hurtigt, hvorfor gør naturen det oprindeligt langsomt og finder derefter en måde at yderligere fremskynde den på? Hvorfor er der dobbeltarbejde i det kollapsende system? For eksempel kan faktor X aktiveres af både kompleks VIIa-TF (ekstern tenase) og kompleks IXa-VIIIa (intern tenase); det ser helt meningsløst ud.

    Koagulationsproteinasehæmmere er også til stede i blodet. De vigtigste er antithrombin III og en vævsfaktorvejshæmmer. Derudover er thrombin i stand til at aktivere serinproteinase-protein C, som nedbryder koagulationsfaktorer Va og VIIIa, hvilket får dem til at miste deres aktivitet fuldstændigt.

    Protein C er en forløber for serinproteinase, der meget ligner faktor IX, X, VII og protrombin. Det aktiveres af thrombin-lignende faktor XI. Efter aktivering bruger den resulterende serinproteinase imidlertid sin enzymatiske aktivitet ikke til at aktivere andre proteiner, men til at inaktivere dem. Aktiveret protein C producerer adskillige proteolytiske nedbrydninger i koagulationsfaktorer Va og VIIIa, hvilket får dem til at miste deres cofaktoraktivitet fuldstændigt. Således hæmmer thrombin, et produkt af koagulationskaskaden, sin egen produktion: dette kaldes negativ feedback. Og igen har vi et lovgivningsmæssigt spørgsmål: hvorfor accelererer thrombin både sin egen aktivering og bremser den??

    Evolutionær oprindelse af koagulation

    Dannelsen af ​​beskyttende blodsystemer begyndte i flercellede organismer for over en milliard år siden - faktisk bare i forbindelse med udseendet af blod. Selve koagulationssystemet er resultatet af at overvinde en anden historisk milepæl - fremkomsten af ​​hvirveldyr for omkring fem hundrede millioner år siden. Mest sandsynligt opstod dette system fra immunitet. Fremkomsten af ​​et andet immunresponssystem, der bekæmpede bakterier ved at omslutte dem med fibringel, førte til en utilsigtet bivirkning: blødning begyndte at stoppe hurtigere. Dette gjorde det muligt at øge trykket og styrken af ​​strømme i kredsløbssystemet, og forbedringen af ​​det vaskulære system, det vil sige forbedringen af ​​transporten af ​​alle stoffer, åbnede nye horisonter for udvikling. Hvem ved, om udseendet af koagulation ikke var den fordel, der tillod hvirveldyr at indtage deres nuværende plads i jordens biosfære.?

    I en række leddyr eksisterer også koagulation, men den opstod uafhængigt og forblev i immunologiske roller. Insekter, som andre hvirvelløse dyr, dispenserer normalt med en svagere type blødningskontrolsystem baseret på blodpladeaggregering (mere præcist amoebocytter - fjerne slægtninge til blodplader). Denne mekanisme er ret funktionel, men den pålægger grundlæggende begrænsninger for effektiviteten af ​​det vaskulære system, ligesom luftrørets form for respiration begrænser den maksimalt mulige størrelse af et insekt.

    Desværre er væsner med mellemliggende former for koagulationssystemet næsten alle uddøde. Den eneste undtagelse er kæbefri fisk: genomisk analyse af lamprey koagulationssystem viste, at den indeholder meget færre komponenter (det vil sige, det er meget enklere) [6]. Fra kæbefiskene til pattedyr er koagulationssystemerne meget ens. Cellulære hæmostasesystemer fungerer også på lignende principper, på trods af at små, atomfrie blodplader kun er karakteristiske for pattedyr. I andre hvirveldyr er blodplader store celler med en kerne.

    Sammenfattende er koagulationssystemet blevet undersøgt meget godt. Ingen nye proteiner eller reaktioner er blevet opdaget i det i femten år, hvilket er en evighed for moderne biokemi. Selvfølgelig kan muligheden for en sådan opdagelse ikke helt udelukkes, men indtil videre er der ikke et enkelt fænomen, som vi ikke kunne forklare ved hjælp af tilgængelig information. Tværtimod ser systemet meget mere kompliceret ud, end det skal være: vi husker, at af alt dette (ret besværlige!) Kaskade er der kun én reaktion, der faktisk er involveret i gelering, og alt det andet er nødvendigt for en eller anden uforståelig regulering..

    Derfor bevæger forskere-koagulologer, der arbejder inden for forskellige områder - fra klinisk hæmostasiologi til matematisk biofysik - aktivt fra spørgsmålet "Hvordan virker koagulation?" til spørgsmålene "Hvorfor fungerer foldningen på denne måde?", "Hvordan fungerer den?" og endelig "Hvordan skal vi påvirke koagulation for at opnå den ønskede effekt?" Den første ting, der skal gøres for at besvare, er at lære at undersøge koagulation som helhed og ikke kun individuelle reaktioner..

    Sådan undersøges koagulation?

    Forskellige modeller oprettes for at studere koagulation - eksperimentel og matematisk. Hvad præcis giver de dig mulighed for at få?

    På den ene side ser det ud til, at den bedste tilnærmelse til at studere et objekt er selve objektet. I dette tilfælde en person eller et dyr. Dette gør det muligt at tage alle faktorer i betragtning, herunder blodgennemstrømning gennem karene, interaktioner med karvæggene og meget mere. I dette tilfælde overskrider problemets kompleksitet imidlertid rimelige grænser. Foldemodellerne gør det muligt at forenkle forskningsobjektet uden at savne dets væsentlige funktioner.

    Lad os prøve at få en idé om, hvilke krav disse modeller skal opfylde for korrekt at reflektere koagulationsprocessen in vivo..

    I den eksperimentelle model skal de samme biokemiske reaktioner være til stede som i kroppen. Ikke kun proteiner i koagulationssystemet skal være til stede, men også andre deltagere i koagulationsprocessen - blodlegemer, endotel og subendotel. Systemet skal tage hensyn til den rumlige heterogenitet af koagulation in vivo: aktivering fra det beskadigede område af endotelet, spredningen af ​​aktive faktorer, tilstedeværelsen af ​​blodgennemstrømning.

    Det er naturligt at begynde at overveje koagulationsmodeller med in vivo koagulationsundersøgelser. Grundlaget for næsten alle fremgangsmåder af denne art er at påføre forsøgsdyret en kontrolleret skade for at fremkalde en hæmostatisk eller trombotisk reaktion. Denne reaktion undersøges ved forskellige metoder:

    • overvågning af blødningstid
    • analyse af plasma taget fra et dyr;
    • obduktion af det ofrede dyr og histologisk undersøgelse;
    • overvåge tromben i realtid ved hjælp af mikroskopi eller nuklear magnetisk resonans (fig. 4).

    Figur 4. Trombodannelse in vivo i en laserinduceret trombosemodel. Dette billede er gengivet fra et historisk arbejde, hvor forskere var i stand til at observere udviklingen af ​​en blodprop "live" for første gang. For at gøre dette blev et koncentrat af fluorescerende mærkede antistoffer mod koagulationsproteiner og blodplader injiceret i musens blod, og ved at placere dyret under et konfokalmikroskop (muliggør tredimensionel scanning) valgte de en arteriole tilgængelig til optisk observation under huden og beskadigede endotel med en laser. Antistoffer begyndte at binde sig til den voksende blodprop, hvilket gjorde det muligt at observere det.

    Den klassiske formulering af et in vitro-koagulationseksperiment er, at blodplasma (eller helblod) blandes i en beholder med en aktivator, hvorefter koagulationsprocessen overvåges. Ifølge observationsmetoden kan eksperimentelle teknikker opdeles i følgende typer:

    • overvågning af selve koagulationsprocessen
    • overvågning af ændringen i koncentrationen af ​​koagulationsfaktorer over tid.

    Den anden tilgang giver uforligneligt mere information. Teoretisk set, ved at kende koncentrationen af ​​alle faktorer på et vilkårligt tidspunkt, kan man få komplet information om systemet. I praksis er undersøgelsen af ​​endog to proteiner på samme tid dyrt og forbundet med store tekniske vanskeligheder..

    Endelig er koagulation i kroppen ikke ensartet. Dannelsen af ​​en blodprop starter på den beskadigede væg, spreder sig med deltagelse af aktiverede blodplader i plasmavolumenet og stopper ved hjælp af det vaskulære endotel. Det er umuligt at studere disse processer tilstrækkeligt ved hjælp af klassiske metoder. Den anden vigtige faktor er tilstedeværelsen af ​​blodgennemstrømning i karene..

    Bevidsthed om disse problemer førte til fremkomsten, der begyndte i 1970'erne, af en række in vitro flow eksperimentelle systemer. Det tog lidt mere tid at forstå problemets rumlige aspekter. Først i 1990'erne begyndte der at dukke op metoder, der tager højde for den rumlige heterogenitet og diffusion af koagulationsfaktorer, og først i det sidste årti begyndte de at blive aktivt brugt i videnskabelige laboratorier (fig. 5).

    Figur 5. Rumlig vækst af en fibrinkoagel i sundhed og sygdom. Koagulation i et tyndt lag blodplasma blev aktiveret af en vævsfaktor immobiliseret på væggen. På billederne er aktivatoren placeret til venstre. Grå ekspanderende strimmel - voksende fibrinkoagel.

    Sammen med eksperimentelle tilgange anvendes matematiske modeller også til at studere hæmostase og trombose (denne forskningsmetode kaldes ofte på silico [8]). Matematisk modellering i biologi giver mulighed for dybe og komplekse forhold mellem biologisk teori og erfaring. Eksperimentet har visse grænser og er fyldt med en række vanskeligheder. Derudover er nogle teoretisk mulige eksperimenter upraktiske eller uoverkommeligt dyre på grund af begrænsningerne i den eksperimentelle teknik. Simulering forenkler udførelsen af ​​eksperimenter, da det på forhånd er muligt at vælge de nødvendige betingelser for eksperimenter in vitro og in vivo, hvorunder effekten af ​​interesse vil blive observeret.

    Regulering af koagulationssystemet

    Figur 6. Bidrag af ekstern og intern tenase til dannelsen af ​​en fibrinkoagel i rummet. Vi brugte en matematisk model til at undersøge, hvor langt indflydelsen af ​​en koagulationsaktivator (vævsfaktor) kan strække sig i rummet. Til dette beregnede vi fordelingen af ​​faktor Xa (som bestemmer fordelingen af ​​thrombin, som bestemmer fordelingen af ​​fibrin). Animationen viser fordelingen af ​​faktor Xa produceret af ekstern tenase (kompleks VIIa - TF) eller intern tenase (kompleks IXa - VIIIa) samt den samlede mængde faktor Xa (skyggefuldt område). (Indsatsen viser det samme på en større koncentrationsskala.) Det kan ses, at faktor Xa produceret på aktivatoren ikke kan trænge langt fra aktivatoren på grund af den høje hæmning i plasma. Tværtimod fungerer kompleks IXa - VIIIa langt fra aktivatoren (fordi faktor IXa hæmmes langsommere og derfor har en større afstand af effektiv diffusion fra aktivatoren) og sikrer spredning af faktor Xa i rummet.

    Lad os tage det næste logiske trin og prøve at besvare spørgsmålet - hvordan fungerer det ovenfor beskrevne system?

    Cascading koagulationssystem

    Lad os starte med en kaskade - en kæde af enzymer, der aktiverer hinanden. Et enkelt enzym, der arbejder med en konstant hastighed, giver en lineær afhængighed af produktkoncentration over tid. For en kaskade af N-enzymer vil denne afhængighed have formen t N, hvor t er tid. For den effektive drift af systemet er det vigtigt, at reaktionen har netop en sådan "eksplosiv" karakter, da dette minimerer den periode, hvor fibrinproppen stadig er skrøbelig.

    Udløser koagulation og rollen som positive tilbagemeldinger

    Som nævnt i første del af artiklen er mange koagulationsreaktioner langsomme. Faktorer IXa og Xa er således i sig selv meget dårlige enzymer og kræver cofaktorer (henholdsvis faktor VIIIa og Va) for at fungere effektivt. Disse medfaktorer aktiveres af thrombin: en enhed, hvor et enzym aktiverer sin egen produktion, kaldes en positiv feedback-loop..

    Som vi har vist eksperimentelt og teoretisk, udgør den positive feedback af aktiveringen af ​​faktor V af thrombin aktiveringsgrænsen - systemets egenskab ikke at reagere på en lille aktivering, men at reagere hurtigt, når en stor vises. Denne evne til at skifte synes at være meget værdifuld til foldning: det hjælper med at forhindre "falsk positiv" i systemet.

    Rollen for den indre vej i foldningens rumlige dynamik

    Et af de spændende mysterier, der hjemsøgte biokemikere i mange år efter opdagelsen af ​​større koagulationsproteiner, var rollen som faktor XII i hæmostase. Dens mangel blev fundet i de enkleste koagulationstest, hvilket øgede den tid, der kræves til dannelse af blodpropper, men i modsætning til faktor XI-mangel ledsages den ikke af koagulationsforstyrrelser.

    En af de mest plausible muligheder for at løse rollen for den interne vej blev foreslået af os ved hjælp af rumligt inhomogene eksperimentelle systemer. Det blev konstateret, at positive tilbagemeldinger er af stor betydning netop for spredning af koagulation. Effektiv aktivering af faktor X ved hjælp af en ekstern tenase på aktivatoren hjælper ikke med at danne en koagel væk fra aktivatoren, da faktor Xa hurtigt hæmmes i plasma og ikke kan bevæge sig langt fra aktivatoren. Men faktor IXa, som inhiberes i en størrelsesorden langsommere, er ganske i stand til dette (og det hjælpes af faktor VIIIa, som aktiveres af thrombin). Og hvor det er vanskeligt for ham at nå, begynder faktor XI, også aktiveret af thrombin, at arbejde. Således hjælper tilstedeværelsen af ​​positive feedback-sløjfer til at skabe koagelens tredimensionelle struktur..

    Protein C-sti som en mulig mekanisme til lokalisering af trombedannelse

    Aktivering af protein C af thrombin er i sig selv langsom, men det accelereres kraftigt, når thrombin binder til det transmembrane protein thrombomodulin, syntetiseret af endotelceller. Aktiveret protein C er i stand til at ødelægge faktorer Va og VIIIa, hvilket nedsætter koagulationssystemet efter størrelsesorden. Rumligt heterogene eksperimentelle tilgange er blevet nøglen til at forstå denne reaktions rolle. Vores eksperimenter antydede, at det stopper den rumlige vækst af tromben og begrænser dens størrelse.

    Sammenfatning

    I de senere år er koagulationssystemets kompleksitet gradvis blevet mindre mystisk. Opdagelsen af ​​alle de væsentlige komponenter i systemet, udviklingen af ​​matematiske modeller og brugen af ​​nye eksperimentelle tilgange har åbnet hemmeligholdelsessløret. Strukturen i koagulationskaskaden er dechifreret, og nu, som vi så ovenfor, for næsten alle væsentlige dele af systemet, er den rolle, det spiller i reguleringen af ​​hele processen, blevet identificeret eller foreslået..

    Figur 7 viser det seneste forsøg på at revidere strukturen i koagulationssystemet. Dette er det samme kredsløb som i fig. 1, hvor de dele af systemet, der er ansvarlige for forskellige opgaver, er fremhævet med flerfarvet skygge som beskrevet ovenfor. Ikke alt i denne ordning er veletableret. For eksempel forbliver vores teoretiske forudsigelse om, at aktivering af faktor VII af faktor Xa muliggør koagulation på en tærskelmåde for at reagere på strømningshastighed, eksperimentelt..

    Figur 7. Koagulationssystemets modulære struktur: den rolle, som individuelle koagulationsreaktioner spiller i systemets funktion.

    Det er muligt, at dette billede endnu ikke er fuldstændigt komplet. Ikke desto mindre giver fremskridt på dette område de seneste år håb om, at de resterende uløste områder i koagulationsordningen i en overskuelig fremtid vil få en meningsfuld fysiologisk funktion. Og så vil det være muligt at tale om fødslen af ​​et nyt koncept for blodkoagulation, der erstattede den gamle kaskademodel, der tjente medicin trofast i mange årtier..

    Artiklen blev skrevet med deltagelse af A.N. Balandina og F.I. Ataullakhanov og blev oprindeligt offentliggjort i "Nature" [10].

  • Funktioner og mulige årsager til patologier af segmenterede neutrofiler

    Kapillærer på næsen brister: årsager, behandlingsmetoder